生物信息學(xué)習(xí)的正確姿勢

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2020年8月17日，南京大學(xué)張辰宇教授團(tuán)隊在?Cell Research?雜志發(fā)表最新研究成果：SIDT1-dependent absorption in the stomach mediates host uptake of dietary and orally administered microRNAs。

該研究發(fā)現(xiàn)，哺乳動物胃中的SIDT1蛋白介導(dǎo)食物miRNA的吸收，進(jìn)而使其在動物體內(nèi)發(fā)揮生物學(xué)功能。

早在2011年，張辰宇團(tuán)隊首次發(fā)現(xiàn)了食物中的植物miRNA可以被哺乳動物吸收，并跨界調(diào)控動物靶基因的表達(dá)，顛覆了此前外源核酸不能被哺乳動物的消化道完整吸收，并在體內(nèi)有生物學(xué)功能的經(jīng)典生物化學(xué)概念，也從一種新的維度對于俗語“人如其食（You are what you eat）”進(jìn)行了科學(xué)解釋：一定程度上，食物可以影響攝食者。

2014年，張辰宇團(tuán)隊在?Cell Research?雜志發(fā)表論文，首次證明了植物miRNA可能是中藥的活性成分，發(fā)現(xiàn)一種在金銀花中豐富的植物miRNA——MIR2911，可直接靶向包括H1N1、H5N1和H7N9在內(nèi)的甲型流感病毒(IAV)，飲用金銀花湯劑可以抑制病毒復(fù)制，預(yù)防IAV感染，并減少H5N1誘導(dǎo)的小鼠死亡。

2020年8月，張辰宇團(tuán)隊在?Cell Discovery?雜志發(fā)表論文，通過臨床試驗證實，金銀花MIR2911能夠直接抑制新冠病毒的復(fù)制，加速新冠肺炎患者的核酸轉(zhuǎn)陰時間。

點擊查看：張辰宇團(tuán)隊等通過臨床試驗證實，金銀花可抑制新冠病毒復(fù)制，加速患者好轉(zhuǎn)

此外，2015年，張辰宇團(tuán)隊在?Protein ＆ Cell?雜志發(fā)表的一項研究表明，外源植物miRNAs以及人工合成的siRNAs可通過胎盤轉(zhuǎn)移，直接調(diào)控胎兒的基因表達(dá)，也顛覆了核酸不能通過哺乳動物胎盤的傳統(tǒng)觀點。

雖然這一系列研究，以及越來越多的來自其他科研團(tuán)隊相關(guān)的研究，都支持了外源miRNA可以跨界調(diào)控這一新觀點，但仍遺留了一個最大的問題和爭論：

外源miRNA如何在消化道保持穩(wěn)定并被吸收，其吸收的具體機(jī)制是什么？?

因為在傳統(tǒng)的觀念中，如果RNA能被完整地吸收，需要克服兩大障礙：

1、RNA的降解問題，RNase存在非常廣泛，對比DNA等其他分子，RNA極其容易降解，因此，RNA這種生物大分子不太可能在消化道中保持完整；

2、RNA是核酸大分子，其化學(xué)性質(zhì)決定了RNA不能自由穿透細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞，需要有特定的轉(zhuǎn)運機(jī)制才能進(jìn)入細(xì)胞，而之前在哺乳動物體內(nèi)并沒有發(fā)現(xiàn)負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)運RNA的蛋白。

基于以上的觀點，人們推定：口服RNA或者食物中的RNA，即完整的外源RNA不能被哺乳動物消化道吸收。

在這項最新研究中，張辰宇團(tuán)隊首次揭示了食物miRNA的吸收機(jī)制，證明了動物體內(nèi)的胃粘膜頂細(xì)胞上的SIDT1是攝取食物miRNA的關(guān)鍵蛋白。SIDT1敲除小鼠的血液中外源miRNA的基礎(chǔ)水平顯著降低，且對外源miRNA的吸收功能受損。

在傳統(tǒng)的觀念里，人們一直認(rèn)為胃只在機(jī)械性消化過程中扮演重要的角色，而大多數(shù)營養(yǎng)素——包括單糖，氨基酸，單核苷酸和無機(jī)鹽，主要吸收在含有豐富消化酶的小腸之中。

有趣的是，和傳統(tǒng)的生理學(xué)觀點不同，他們明確了胃是食物miRNA吸收的主要部位，而SIDT1敲除小鼠的胃呈現(xiàn)顯著減弱的食物miRNA吸收。進(jìn)一步的機(jī)理分析表明，胃粘膜頂細(xì)胞經(jīng)SIDT1介導(dǎo)吸收外源miRNA依賴低pH環(huán)境。

此外，通過口服給藥的方式，MIR2911經(jīng)SIDT1介導(dǎo)吸收后，可以起到改善小鼠肝纖維化的治療作用，而在SIDT1敲除小鼠的療效卻并不明顯，這為口服的小RNA療法提供了啟示。

總體來說，這項研究的重要性主要體現(xiàn)在以下幾個方面：

1、這項研究首次揭示了SIDT1介導(dǎo)食物miRNA吸收的分子機(jī)制，為“哺乳動物能吸收并利用食物miRNA——近十年來細(xì)胞外RNA研究領(lǐng)域中最具突破性和爭議性的發(fā)現(xiàn)之一”提供了有力證據(jù)，從而結(jié)束了這個領(lǐng)域長達(dá)10年的爭論。

2、從傳統(tǒng)消化生理學(xué)的角度，胃是儲存食物的器官，本身的吸收功能很弱，僅吸收少量的水、無機(jī)鹽、和少數(shù)的幾種物質(zhì)（如酒精和阿司匹林）等，而大分子核酸需經(jīng)腸道先消化成小分子的核苷酸、核苷和堿基，再被吸收入腸上皮細(xì)胞。這項研究突破了這一傳統(tǒng)認(rèn)知，發(fā)現(xiàn)了胃的新功能和核酸吸收的新途徑——胃直接吸收食物中的miRNA。

3、SIDT1介導(dǎo)食物miRNA的吸收依賴低pH環(huán)境，也從進(jìn)化的角度解釋了為什么動物消化系統(tǒng)能完整地吸收利用外源miRNA——在胃內(nèi)的pH值始終保持低水平的酸性環(huán)境中，RNase基本沒有活性，保證了外源miRNA在胃里的穩(wěn)定性。

4、通過口服給藥的方式，MIR2911經(jīng)SIDT1介導(dǎo)吸收后，能減輕小鼠的肝纖維化。這種天然的吸收途徑，為基于小RNA的治療提供了新的策略，也為基于RNA的藥物開發(fā)提供了潛在方向。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41422-020-0389-3

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總結(jié)

以上是生活随笔為你收集整理的结束十年科学争论，张辰宇团队阐明食物miRNA被胃吸收的分子机制，miRNA跨界调控再添力证...的全部內(nèi)容，希望文章能夠幫你解決所遇到的問題。

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