▎藥明康德內容團隊編輯

2021年，美國醫學遺傳學和基因組學學院（ACMG）發布建議報告中，有73個致病性或可能致病性基因突變（后簡稱“可操作基因型”），這些基因關聯多種可采取預防或治療措施的疾病，并根據疾病類型分為心血管疾病基因組、癌癥疾病基因組、代謝疾病基因組和其他疾病基因組，該基因列表每年更新一次，最近版本（ACMGSF v3.2）已于2023年6月發布。但目前尚不清楚這些可操作基因型與壽命的關聯。

近日，《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）發表一項研究，表明每25個冰島人就有1人攜帶ACMG建議報告上的一種致病性或可能致病性基因突變，這種突變與攜帶者壽命縮短有關。

截圖來源：NEJM

研究納入57933例做過全基因組測序。研究人員對這些受試者基因組在第三版的ACMG清單中，基因的編碼突變和剪接突變發生率進行統計，并利用ClinVar數據庫中報告的證據、突變頻率及其與疾病的關聯，創建一套人工可采取干預措施基因型。通過評估這些基因型與壽命的直接關聯，并進一步分析攜帶者的具體死因。

可操作基因型攜帶者中位生存期短于非攜帶者

研究結果顯示，使用ACMG SF v3.0版本基因中的4405個序列變異，在4.0%（2306例/57933例）受試者的53個基因中發現了235種可操作基因型。42例受試者具有2種基因的可操作基因型。

進一步分析可操作基因型與生存率的關聯可知，可操作基因型攜帶者中位生存期短于非攜帶者，二者分別為86年和87年。這種差異在早期死亡中更為明顯：10%的攜帶者在69歲前死亡，而10%的非攜帶者在73歲前死亡。

根據疾病組對人群進行分類后發現：癌癥疾病基因組可操作基因型攜帶者中位生存期比非攜帶者短3年，二者分別為84年和87年，進一步分析發現，BRCA 1和BRCA 2以外的攜帶者和非攜帶者中位生存期分別為85年和87年。心血管疾病基因組和其他疾病基因組的攜帶者和非攜帶者的生存率之間無顯著差異性。

可操作基因型可能引起嚴重疾病，縮短壽命

研究人員在至少活到50歲的人群中探索了67個填充突變基因與死亡時間的關聯性。這67個填充突變基因占可操作基因型的90%，其中13個基因突變（9組）顯示出與較短壽命相關的證據。

BRCA2中建立者突變p.Asn257LysfsTer17與男性和女性攜帶者壽命縮短有關（突變影響=縮短7.11年，95%CI=-8.01~-6.21）。論文作者，deCODE Genetics公司的科學家PatrickSulem表示：“BRCA 2是一種致病性突變，容易引起乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌，可使壽命縮短7年”。

心血管突變基因組中，僅有25%的可操作基因型攜帶者，攜帶了兩種與壽命縮短相關的基因之一，分別為LDLR突變（突變影響=縮短6.47年，95%CI=-9.91~-3.03）和MYBPC 3突變（突變影響=縮短2.18年，95%CI=-3.44~-0.92）。“LDLR突變可導致高膽固醇和心血管疾病，使壽命縮短6年。我們的研究中確定的可操作基因型，都被預測可能引起嚴重疾病，或對壽命產生重大影響”PatrickSulem表示。

特定可操作基因型攜帶者，更可能死于由此引起的疾病

研究確定了7種基因與相應疾病之間存在相關性的證據，在死亡證明中被列為潛在死亡原因、直接死亡原因或促成死亡原因。其中，4種基因與癌癥相關（BRCA 2、 BRCA 1、PALB 1和MSH 6）、2種基因與心血管疾病相關（TGFBR 2和KCNQ 1）、1種來自其他疾病（HFE）。研究人員觀察到BRCA2基因關聯性最強，22%的BRCA 2基因攜帶者死亡證明上提示有BRCA 2基因相關疾病（乳腺癌、卵巢癌或胰腺癌），而在非攜帶者中相關比例僅有4%。

小結

總之，這項研究顯示在ACMG SF v3.0版本的基礎上，每25個冰島人就有1人攜帶一種致病性或可能致病性突變，與攜帶者壽命縮短有關。文章表示，在ACMG已有的可操作基因列表基礎上，本次在10種基因中確定了10種基因型，或可考慮納入現有列表，這些基因中的每個致病性突變可用于改善與疾病相關的干預措施。

總結

以上是生活随笔為你收集整理的“折寿”基因？新研究：每25个人就有1人携带缩短寿命的基因的全部內容，希望文章能夠幫你解決所遇到的問題。

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