迷你器官的大作用：微型实验室人脑揭示新冠影响
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約翰·霍普金斯大學醫學博士托馬斯·哈通在實驗室里培育的微小塊狀物平平無奇，肉眼幾乎不可視，僅能看到一些白色綿狀斑點。這些由干細胞組成的微小結構被稱為“微型大腦”或類器官，它們和五個月大的人類胎兒大腦類似，有像真實大腦一樣自發進行腦電活動的神經元。
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哈通及其團隊正通過該類腦器官深入了解引發新型冠狀肺炎病毒（SARS-CoV-2）。目前，有關大腦病毒易感性的發現令人擔憂，哈通表示：“這簡直就是雪上加霜。”
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含有類腦器官的試管，攝于約翰霍普金斯大學動物替代試驗中心
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十多年來，科學家一直在培育類器官，而當前疫情下，它們因用于新型冠狀病毒的研究而更加備受關注。研究人員目前正對微型肺、腸、肝臟以及橡膠制的芯片器官（organs-on-chips）進行類似的測試。
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很多科學家依舊對該病毒一無所知，實驗動物能提供給我們的信息也有局限，因為多數動物不會像人類一樣感染新冠，而人類微型器官為研究病毒可感染細胞和感染對人體的損害提供了途徑。
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此外，由于類器官可以在實驗室中大規模生產，它比研究動物更快捷和經濟。科學家還用微型器官替代真正的器官，以測試治療新冠的潛在藥物。
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早在新冠之前，類腦器官就曾幫助我們解開了另一個病毒之謎——為什么感染寨卡病毒的孕婦生下的嬰兒大腦和頭部較小？當科學家用微型大腦接觸寨卡病毒時，他們發現那些仍在發育的神經元更易感該病毒。
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哈通和他的同事參考了一些報告，關于部分新冠肺炎患者除呼吸癥狀外還出現了神經癥狀，他們想知道新型冠狀病毒是否也會感染腦細胞。約翰·霍普金斯大學醫學院博士后研究員C.科林·布倫正在進行此項研究。
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為了應對危險的活性病毒，她穿上了防護服、鞋套，戴上了貼合手腕的醫用手套和防護面罩，然后進入生物安全實驗室，將類腦器官與冠狀病毒相接觸。她發現，冠狀病毒會感染微型大腦并于72小時后開始在腦內繁殖，這表明人腦細胞易受該病毒感染。6月26日，該研究結果在線發表在ALTEX: Alternatives toAnimal Experimentation雜志上。
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哈通表示：“這意味病毒有可能感染人腦細胞，這與患者身上的許多神經學癥狀高度一致。”他還表示某些大腦類器官細胞中含有數百種病毒粒子，這很令人不安。
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該發現揭示了新冠病毒攻擊部分患者大腦的原因。中國研究人員在4月10日的《美國醫學會》雜志上報告稱，武漢醫院所收治的214例新冠肺炎患者中，約有36％的患者除了呼吸癥狀外還出現了神經癥狀。7月8日，《大腦》雜志上發表的一項研究發現，新冠肺炎的神經系統并發癥可能包括譫妄、腦炎、中風和神經損傷。
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目前我們尚不清楚該病毒如何引發此類病癥。新冠病毒可能會削弱甚至穿過保護大腦不被毒素和病原體侵襲的血腦屏障，由于類器官缺乏該屏障，哈通和他的團隊無法測試病毒的滲透能力。
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但如果病毒真的會影響大腦，可能會藥物的開發產生很大影響。哈通表示，為了有效治療出現神經癥狀的新冠患者，我們需要一種可以穿過血腦屏障的藥物，并非所有藥物都能做到這點。
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約翰·霍普金斯大學的研究則引發了對孕婦的關注。和真正的人腦一樣，微型大腦包含相同的受體，稱為ACE2，該受體可使病毒進入肺細胞。哈通表示，雖然尚無證據表明該病毒會引起流產、先天畸形或發育障礙，但仍不能排除這種可能性。
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為了培育迷你人腦，哈通和他的團隊先從一個健康成年人身上提取皮膚細胞，然后對這些細胞進行基因重組，使其達到胚胎樣狀態。
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在初期階段，干細胞有可能變成體內其他任何類型的細胞，為了誘使它們變成腦細胞，科學家為其提供了一種特殊的混合了營養物質和生長因子的飼料。大約八周后，這些細胞長成一團團類人腦組織。哈通實驗室的迷你大腦直徑約為350微米，比別針頭還小。
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實驗室培養的被新冠病毒（紅色）感染的類腦細胞（藍色） | 圖源：動物替代試驗中心
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在荷蘭的胡布勒支發育生物學與干細胞研究所，研究人員用另一種方法培育了類器官。
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他們從想要復制并分離出成體干細胞的人體器官中提取少量組織樣本，成體干細胞在成體組織中數量很少，可以分裂和補充受損或死亡的細胞。之后這些干細胞發育為微小塊狀物，形成組織。它需要的時間比類腦器官短，可以在一兩周內準備就緒。（由于很難獲得真正的人類大腦組織，無法通過這種方式獲得微型人腦。）
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胡布勒支研究所的研究人員用這種方法培養了迷你腸道，以觀察新冠病毒是否會直接感染腸道中的細胞并在其中復制。
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引領類器官研究的胡布勒支研究所首席研究員兼醫學博士漢斯·克萊維爾斯說道：“大量臨床數據表明，患者在醫院就診時會先出現腹部問題，比如腹瀉或胃痛，而不是呼吸系統疾病。”而且事實上，腸道內部的細胞已被ACE2受體所覆蓋。
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不出所料，克萊維爾斯和他的團隊發現該病毒很容易感染迷你腸并在其中快速復制。此發現于5月1日發表在《科學》雜志上，解釋了為什么三分之一的新冠患者會出現諸如惡心和腹瀉的胃腸道癥狀，以及為什么糞便樣本中有時會檢測到該病毒。
類腸器官，右邊一個感染了新冠病毒 | 圖源：胡布勒支研究所
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微型器官毫無疑問提高了尋找新冠有效藥物的效率。干細胞生物學家兼南加州大學醫學助理教授陳雅雯博士正在她的實驗室里使用類肺器官測試藥物。其中兩種是抗病毒藥，可以防止新冠病毒進入肺部細胞。第三種可以避免部分新冠患者出現的嚴重免疫反應，即“細胞因子風暴”。
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陳雅雯表示，類器官的優勢在于它們是三維的，而不像人類細胞系，在有蓋培養皿中用于研究病毒時以二維呈現。她喜歡使用類器官的另一個原因是它們比動物實驗更簡單：“這可以避免動物身上復雜環境的干擾，專注于研究你想得到的影響。”
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陳雅雯博士在實驗室中培育類肺器官的方法與微型大腦相同。當它們在培養皿中生長時，會形成與真肺相似的微型氣管分支結構。等它們有鉛筆頭上的橡皮擦那么大時，她就開始對它們進行藥物測試。
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盡管類器官比細胞系和小鼠具有優勢，但仍然有局限。類器官僅由某種特定組織構成，沒有真實器官所具有的諸如血管，免疫細胞或結締組織之類的結構。
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在哈佛大學威斯生物啟發工程研究所，科學家對微型器官的研究正進入下一階段。他們開始研究清晰靈活的“器官芯片”，以更加接近真實人類肺部的功能。這種芯片大約有一個電腦記憶棒大，其微小的中空管道包含多種組織，可模擬血液流動以及肺部換氣。
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今年6月，威斯研究所與美國國防高級研究計劃局簽署了一項價值1千6百萬美元的協議，鑒定未來一年內投放市場的藥物是否可用于預防或治療新冠。作為這項協議的一部分，維斯研究所的研究人員正在測試對試驗肺和腸芯片有療效的前景藥物。
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威斯研究所創始主任兼醫學博士唐納德·因格貝爾表示，許多藥物都對細胞系有效，但在最終的人體臨床試驗中并未起效。任何研究都是漫長而昂貴的。因格貝爾還表示：“這讓我們意識到，器官芯片大體上可以用作一個漏斗，縮小數量繁多的化合物的范圍。”這種觀點是利用器官芯片來更好地預測哪些藥物可能對人體有效。
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威斯研究所沒有專門研究致命病原體的生物安全實驗室，因此一開始它使用了一種類似新冠病毒的模擬病毒。
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因格貝爾和他的團隊在仿人類呼吸道的芯片上測試了七種已經獲得美國食品藥品監管局批準的藥物。該芯片包含表示高水平ACE2受體的肺腺上皮細胞。這七種藥物在細胞系中都對擬新冠病毒有效，但當所有藥物在類肺芯片上進行測試時，只有抗瘧疾藥阿莫地喹和乳腺癌治療藥托瑞芬有效阻止了病毒進入細胞。
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器官芯片 | 圖源：威斯研究所
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4月，因格貝爾和他的同事在線公布了研究發現，但該論文尚未經過同行評審。如今，他們正與其他兩個研究小組合作，在高級別安全實驗室研究真正的病毒，在那里用這些芯片測試各種藥物。
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除了應對當前疫情，微型器官還可用于提早發現人類可能面臨的下一次病毒肆虐。克萊維爾斯表示，一旦發現并分離出一種新的動物病原體，科學家就可以嘗試利用這種病毒或細菌來感染各類迷你器官。這樣做可以讓研究人員了解哪些新興病原體可能對人類構成威脅。
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克萊維爾斯說，類器官也可以從動物身上獲取，因此科學家可以嘗試用不同的病原體感染它們，以了解哪些動物可以充當宿主。今年5月，中國科學家在《自然》雜志上發表報告稱，類蝙蝠器官會感染新冠病毒，這證明了該病毒起源于蝙蝠的觀點。
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克萊維爾斯表示：“事實上，你可以在病毒活躍之前檢測到它們，這樣你就可以在疫情爆發前準備好治療方法和疫苗。”
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編譯組：郝巖君、王欣
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