有一項(xiàng)癌癥表觀遺傳新機(jī)制的新研究：最近，來自斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員在《自然》（Nature）雜志上報(bào)告稱，他們證實(shí)過去發(fā)現(xiàn)參與基因調(diào)控的一種酶也在癌癥進(jìn)展中發(fā)揮了作用，其增強(qiáng)了突變K-Ras蛋白驅(qū)動(dòng)的一條細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路。KRAS基因編碼蛋白是Ras蛋白家族中的一個(gè)成員，KRAS基因激活突變與許多人類癌癥形成有關(guān)。由于難以開發(fā)出靶向K-Ras蛋白從而有效治療這些癌癥的藥物，尋找潛在治療靶點(diǎn)的研究工作轉(zhuǎn)向了這一癌蛋白的下游激活蛋白。SMYD3是一種賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶，其常常在人類癌癥中過表達(dá)。以往的研究表明，該酶主要是在細(xì)胞核中發(fā)揮作用，將甲基添加到組蛋白的賴氨酸殘基上。研究人員發(fā)現(xiàn)，在K-Ras驅(qū)動(dòng)的癌癥小鼠模型中SMYD3在癌細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中發(fā)揮作用，使得MAP3K2激酶的第K260賴氨酸殘基甲基化。MAP3K2與幾種應(yīng)激誘導(dǎo)的信號(hào)通路激活有關(guān)。他們報(bào)道稱，MAP3K2甲基化增強(qiáng)了與許多人類癌癥相關(guān)的一條細(xì)胞信號(hào)通路：MEK–ERK絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路。這一信號(hào)通路是由致癌K-Ras連續(xù)激活的一連串酶所構(gòu)成，其可以激活細(xì)胞核中的基因轉(zhuǎn)錄。通常情況下，K-Ras激活Raf；Raf激活MEK；MEK再激活ERK。Mazur和同事們第一次證實(shí)了，MAP3K2也可增強(qiáng)致癌K-Ras下游的MEK–ERK信號(hào)。綜上所述，新研究闡明了賴氨酸甲基化在整合細(xì)胞質(zhì)激酶信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的新作用，確立了SMYD3在致癌Ras信號(hào)調(diào)控中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。

通常認(rèn)為腫瘤是由漸進(jìn)性的遺傳異常驅(qū)動(dòng)的一種疾病，這些遺傳異常包括腫瘤抑制基因與致癌基因突變和染色體異常。然而，腫瘤顯然也是由表觀遺傳改變引起的一種疾病，表觀遺傳是指不引起基因序列改變的可遺傳改變，這種改變影響基因表達(dá)的變化。表觀遺傳的變化包括DNA甲基化的丟失、獲得，以及組蛋白修飾的改變。目前發(fā)現(xiàn)越來越多的腫瘤抑制基因和潛在的腫瘤抑制基因在轉(zhuǎn)錄水平上被抑制，這種抑制與DNA甲基化水平改變相關(guān)。通過這種沉默機(jī)制，腫瘤細(xì)胞中的腫瘤抑制基因的表達(dá)降低或者完全消除，這可能也是遺傳變異的一種替代機(jī)制。表觀遺傳調(diào)控的基因沉默是癌癥中基因功能缺失的一個(gè)重要的機(jī)制，這種基因沉默與啟動(dòng)子甲基化的異常及轉(zhuǎn)錄抑制相關(guān)。表觀遺傳調(diào)控的基因沉默發(fā)生在人類腫瘤發(fā)生的早期（發(fā)生轉(zhuǎn)移前的病灶），干擾或激活關(guān)鍵的信號(hào)通路。腫瘤早期發(fā)生的基因沉默事件，通過使關(guān)鍵的細(xì)胞信號(hào)通路改變，促使細(xì)胞發(fā)生異常的早期克隆性擴(kuò)增。早期的基因沉默事件有可能誘導(dǎo)細(xì)胞依賴某一癌癥相關(guān)細(xì)胞信號(hào)通路，并使得遺傳變異在統(tǒng)一信號(hào)通路中累積，從而促使腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

表觀遺傳修飾傳遞的信息在所有基于DNA的過程，例如轉(zhuǎn)錄、DNA修復(fù)和復(fù)制的調(diào)控中發(fā)揮關(guān)鍵性的作用。因此，染色質(zhì)調(diào)控子異常的表達(dá)模式或基因組改變可能產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響，導(dǎo)致誘導(dǎo)和維持各種癌癥。

總結(jié)

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