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　　文｜學(xué)術(shù)頭條

　　眾所周知，在我們每一個(gè)人的體內(nèi)和身上，都和諧共生著許許多多的細(xì)菌、病毒等微生物。

　　科學(xué)家們已經(jīng)深知，這些共生的微生物群，深刻地影響著我們機(jī)體的健康和疾病發(fā)生，菌群生態(tài)的失衡也已經(jīng)被證明與炎癥性腸病、免疫系統(tǒng)疾病，甚至認(rèn)知障礙等宿主的一切生老病死都有著不同程度的關(guān)聯(lián)。

　　但是，這些共生微生物究竟對(duì)宿主各個(gè)器官的影響程度如何？以及如此微小的微生物們，究竟如何產(chǎn)生如此巨大的影響呢？

　　今天，Nature 雜志發(fā)表了一項(xiàng)加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥分校研究人員的重磅成果，他們繪制了有史以來(lái)第一張小鼠每個(gè)器官中所有分子的圖譜，揭示了不同器官被微生物深刻影響的程度和方式。

　　研究人員通過(guò)對(duì)比無(wú)菌小鼠和具有正常微生物小鼠各個(gè)器官的全部分子圖譜，結(jié)果發(fā)現(xiàn)擁有正常共生菌群的小鼠中，多達(dá) 70％ 的腸道化學(xué)成分是由其腸道微生物組決定的，即使在一些埋藏得比較「深遠(yuǎn)」的器官，比如子宮或大腦，也約有 20％ 的分子是不同的。

　　

　　論文頁(yè)面截圖（來(lái)源：Nature 官網(wǎng)）

　　「我們經(jīng)常聽(tīng)到人類(lèi)基因如何影響我們的健康和行為，因此，當(dāng)想到我們體內(nèi)的分子不是由我們自己的基因產(chǎn)生，而是取決于另一種生物，可能會(huì)讓人感到震驚。」論文通訊作者、加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥分校斯卡格斯藥劑學(xué)院和藥物科學(xué)學(xué)院合作質(zhì)譜創(chuàng)新中心教授兼主任 Pieter Dorrestein 說(shuō)。

　　改變宿主成分

　　為了比較無(wú)菌小鼠和具有正常微生物小鼠的機(jī)體「成分」有何不同，研究人員使用了一種稱(chēng)為質(zhì)譜分析法的實(shí)驗(yàn)室技術(shù)，來(lái)表征每個(gè)小鼠器官中的非活性分子，并通過(guò)與 GNPS 數(shù)據(jù)庫(kù)（由 Dorrestein 和合作者開(kāi)發(fā)的眾包質(zhì)譜資源庫(kù)）中的參考結(jié)構(gòu)進(jìn)行比較，來(lái)識(shí)別盡可能多的分子，他們還通過(guò)對(duì)作為細(xì)菌類(lèi)型條形碼的特定基因區(qū)域進(jìn)行測(cè)序，確定了哪些微生物與這些分子共存。

　　他們總共分析了4 只無(wú)菌小鼠和 4 只正常微生物小鼠 29 個(gè)不同器官 96 個(gè)部位的 768 個(gè)樣本，最終繪制出一張含有微生物的正常小鼠體內(nèi)所有分子的圖譜，和一張沒(méi)有微生物的小鼠體內(nèi)所有分子的圖譜。

　　對(duì)比圖譜發(fā)現(xiàn)，帶有腸道微生物的小鼠中多達(dá) 70％ 的小鼠腸道化學(xué)成分是由其腸道微生物組決定的。即使在子宮或大腦中，也約有 20％ 的分子不同。

　　這是此項(xiàng)目中繪制的小鼠器官完整分子圖，每個(gè)小圓圈代表一個(gè)分子，根據(jù)化學(xué)相似性將它們連接在一起。圓圈的顏色取決于它們是在無(wú)菌小鼠中發(fā)現(xiàn)的，還是在有微生物的正常小鼠中發(fā)現(xiàn)的。粉色代表兩者中都發(fā)現(xiàn)，綠色代表僅在具有微生物的小鼠中發(fā)現(xiàn)，藍(lán)色代表僅在無(wú)菌小鼠中發(fā)現(xiàn)。圖片來(lái)源：加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥分校

　　研究人員舉了一個(gè)令人驚訝的例子，他們?cè)诰哂姓Ｎ⑸锶旱男∈笾邪l(fā)現(xiàn)了以前未知結(jié)構(gòu)的膽汁酸，但在無(wú)菌小鼠中卻沒(méi)有，這也就意味著，共生微生物的存在能夠控制小鼠和人體內(nèi)膽汁酸的結(jié)構(gòu)。

　　眾所周知，膽汁酸主要是由小鼠或人的肝臟產(chǎn)生，它們有助于消化油脂，同時(shí)它們還可以在全身承擔(dān)傳遞信息的作用，正常情況下，宿主肝臟中的酶會(huì)向膽汁酸中添加氨基酸，特別是甘氨酸和牛磺酸。但是，在微生物群落正常的小鼠中，研究小組發(fā)現(xiàn)微生物正在用其他氨基酸（苯丙氨酸，酪氨酸和亮氨酸）標(biāo)記膽汁酸。

　　研究人員表示，當(dāng)改變諸如膽汁酸之類(lèi)的分子結(jié)構(gòu)時(shí)，可能會(huì)改變細(xì)胞彼此之間的交流方式，以及在給定的時(shí)間內(nèi)「打開(kāi)」或「關(guān)閉」哪些基因，這可能會(huì)對(duì)身體機(jī)能和疾病的發(fā)展產(chǎn)生巨大影響。

　　論文主要作者之一、密歇根州立大學(xué)助理教授 Robert Quinn 說(shuō)：「在過(guò)去 170 年的時(shí)間里，已經(jīng)發(fā)表了超過(guò) 42,000 篇有關(guān)膽汁酸的研究論文，然而這一現(xiàn)象卻都被忽略了。」

　　影響人類(lèi)基因表達(dá)

　　出于對(duì)人類(lèi)體內(nèi)是否也存在這種經(jīng)過(guò)微生物修飾的膽汁酸的好奇，研究人員使用他們發(fā)明的一種工具——質(zhì)譜探測(cè)儀（Mass Spectrometry Search Tool），搜索 1,004 個(gè)質(zhì)譜分析的公共樣本數(shù)據(jù)集。

　　他們還用質(zhì)譜分析了提交給美國(guó)腸道項(xiàng)目 (American Gut Project) 的大約 3000 份糞便樣本。美國(guó)腸道項(xiàng)目是加州大學(xué)圣地亞哥分校的一個(gè)大型公民科學(xué)項(xiàng)目。

　　最終，研究人員發(fā)現(xiàn)，在小鼠中觀察到的獨(dú)特微生物修飾的膽汁酸，也存在于數(shù)據(jù)集中高達(dá) 25.3% 的人類(lèi)樣本中。這些新的膽汁酸在嬰兒和炎癥性腸病或囊性纖維化患者中更為豐富。

　　

　　微生物修飾的膽汁酸（來(lái)源：Nature）

　　膽汁酸將信息從腸道傳遞到身體其他部位的其中一種方式，是通過(guò)一種叫做 farnesoid X 的特殊腸道受體。膽汁酸結(jié)合并激活受體，然后抑制負(fù)責(zé)制造更多膽汁酸的基因。受體還有助于調(diào)節(jié)肝臟中甘油三酯的水平和腸道中的體液調(diào)節(jié)，使它們?cè)诟尾『头逝种邪l(fā)揮重要作用。目前正在開(kāi)發(fā)的幾種肝臟疾病藥物，也正是通過(guò)激活 farnesoid X 受體來(lái)實(shí)現(xiàn)治療。

　　為了進(jìn)一步驗(yàn)證其發(fā)現(xiàn)，研究人員在實(shí)驗(yàn)室中生長(zhǎng)的小鼠和人類(lèi)細(xì)胞中，也發(fā)現(xiàn)了微生物修飾的膽汁酸能夠強(qiáng)烈刺激 farnesoid X 受體，從而降低肝臟中產(chǎn)生膽汁酸相關(guān)基因的表達(dá)。

　　研究人員認(rèn)為，該研究提出了許多關(guān)于微生物可能在驅(qū)動(dòng)肝臟等其他疾病，以及在影響藥物活性方面所起作用的問(wèn)題，例如針對(duì) farnesoid X 受體的藥物。

　　Dorrestein 表示：「這項(xiàng)研究為微生物如何影響人類(lèi)基因的表達(dá)提供了一個(gè)明確的證據(jù)。但目前我們?nèi)匀徊恢肋@可能產(chǎn)生的后果，或者我們?nèi)绾文軌蚋深A(yù)以改善人類(lèi)健康。」

　　第二基因組

　　在人的身體內(nèi)，居住著數(shù)以萬(wàn)億計(jì)的細(xì)菌和其他微生物，分別寄生在人們的皮膚、生殖器、口腔，特別是腸道等部位。據(jù)估計(jì)，人體腸道內(nèi)的微生物數(shù)量大約 100 萬(wàn)億個(gè)，超過(guò)自身細(xì)胞總量的 10 倍以上，因此腸道微生物也被稱(chēng)為人體的「第二基因組」。

　　作為人體最龐大、最復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng)，腸道微生物本身及其代謝產(chǎn)物不僅能調(diào)節(jié)人體健康，更在膳食和宿主之間起到了重要的橋梁作用。正如諾貝爾獎(jiǎng)獲得者 Joshua Lederberg 曾指出的，人體與人體共生微生物構(gòu)成了超級(jí)生物體(superorganism)。

　　隨著基因測(cè)序技術(shù)的不斷成熟，人們?nèi)梭w內(nèi)存在的微生物研究越來(lái)越多，比如美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院開(kāi)展為期 5 年的人類(lèi)微生物組計(jì)劃，歐盟人類(lèi)宏基因組第七框架項(xiàng)目的子項(xiàng)目，人類(lèi)腸道宏基因組計(jì)劃等，這一系列的系統(tǒng)研究正在揭示人體微生物神秘的面紗。

　　作為人體的第二基因組，科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了人體微生物與人類(lèi)健康的密切關(guān)系，例如，人體微生物的研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群結(jié)構(gòu)的改變與失衡除了會(huì)導(dǎo)致腸道疾病外，還與糖尿病、肥胖等很多慢性全身性代謝性疾病有密切關(guān)系，甚至還與癌癥有關(guān)。

　　如今，隨著研究的不斷深入，科學(xué)家們已經(jīng)意識(shí)到了人體微生物對(duì)人類(lèi)存在著至關(guān)重要的作用，同時(shí)，越來(lái)越多的發(fā)現(xiàn)也讓科學(xué)家們意識(shí)到該領(lǐng)域還有太多的未知。人類(lèi)與共生微生物之間的秘密，就如同一個(gè)科學(xué)寶藏，等待著更多科學(xué)家們一點(diǎn)一點(diǎn)挖掘。

　　Nature 論文原文鏈接：

　　https://nature.com/articles/s41586-020-2047-9

　　參考資料：

　　https://www.eurekalert.org/emb_releases/2020-02/uoc--hrm022420.php

總結(jié)

以上是生活随笔為你收集整理的小鼠各器官全分子图谱：器官20%-70%成分取决于微生物​的全部?jī)?nèi)容，希望文章能夠幫你解決所遇到的問(wèn)題。

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