神經(jīng)是構(gòu)成組織微環(huán)境的重要一部分，對于內(nèi)部器官的生理調(diào)節(jié)是必不可少的，在腫瘤中也是如此。

　　在腫瘤發(fā)展的早期階段，神經(jīng)纖維就開始形成并且浸潤腫瘤組織，由它們發(fā)出的信號與腫瘤的發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移都有著很強的相關(guān)性。因此，了解腫瘤與神經(jīng)之間的相互作用，對我們了解腫瘤和尋找治療方法是很有意義的。

　　在最近的《自然》雜志上[1]，來自 MD 安德森癌癥中心的研究人員發(fā)表了一項研究成果，他們在頭頸癌中發(fā)現(xiàn)，一種重要抑癌基因 TP53（由它編碼的蛋白是 p53）的缺失會導致腫瘤相關(guān)的感覺神經(jīng)元發(fā)生重編程，成為腎上腺素能神經(jīng)元，從而促進腫瘤的生長和發(fā)展！

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　　在小鼠實驗中，用腎上腺素能受體阻滯劑卡維地洛治療小鼠，小鼠的癌細胞增殖和腫瘤生長速度明顯降低。

　　研究人員表示，這是首次闡明神經(jīng)元參與腫瘤生長的機制，也意味著我們有了一個新的腫瘤標志物，以前認為的“神經(jīng)只是隨機擴散到腫瘤中”這種觀點，是完全錯誤的。

　　抑癌基因 TP53 的突變是頭頸癌中最常見的一個突變，在腫瘤形成的多個過程中都有參與。同時，它的表達水平在神經(jīng)再生的過程中波動，從而對不同階段進行調(diào)控[2,3]。

　　研究人員首先在 TCGA 數(shù)據(jù)庫中提取了口腔鱗狀細胞癌（OCSCC）患者的生存數(shù)據(jù)并進行了分析，他們發(fā)現(xiàn)，患者腫瘤組織中的高神經(jīng)密度與較差的總生存期和 TP53 突變有關(guān)。

　　然后，研究人員在口腔上皮細胞 TP53 未突變的對照組小鼠和突變的實驗組小鼠中構(gòu)建了 OCSCC 模型，結(jié)果表明，在 TP53 突變，缺乏 p53 蛋白的小鼠中，腫瘤中的神經(jīng)密度明顯更高。在異種移植模型中，結(jié)果也是如此。這說明，缺少 p53 蛋白可能與腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的神經(jīng)形成有關(guān)。

用致癌物誘導后，口腔上皮細胞 TP53 未突變（藍）和突變（紅）的小鼠的神經(jīng)密度隨時間變化

　　那么 p53 是如何控制腫瘤中的神經(jīng)形成的呢？通過共培養(yǎng)實驗，研究人員發(fā)現(xiàn)，OCSCC 細胞會產(chǎn)生細胞外囊泡，細胞外囊泡是一種由雙層膜結(jié)構(gòu)的囊泡，可以攜帶細胞來源的多種蛋白質(zhì)、脂類和遺傳物質(zhì)等。

　　OCSCC 細胞產(chǎn)生的細胞外囊泡就攜帶了 miRNA，不過，囊泡里攜帶哪種 miRNA 是由 p53 決定的。研究人員對比了 p53 正常的和缺少 p53 的 OCSCC 細胞系產(chǎn)生的細胞外囊泡的 miRNA 譜，發(fā)現(xiàn)有 17 個 miRNA 表達和 p53 有關(guān)，其中 miR-34a 和 miR-141 的表達在 p53 正常細胞來源的細胞外囊泡中明顯更多。

　　從 OCSCC 小鼠的腫瘤中采集的細胞的結(jié)果也是同樣的。

　　進一步實驗發(fā)現(xiàn)，在這兩個 miRNA 中，只有 miR-34a 對神經(jīng)的發(fā)生有明顯的作用，miR-34a 缺陷型細胞外囊泡組的神經(jīng)絲數(shù)量是明顯更多的。因此，miR-34a 對神經(jīng)發(fā)生起到負調(diào)節(jié)作用，缺少 p53 的 OCSCC 細胞會產(chǎn)生細胞外囊泡，囊泡中的 miRNA 組合缺少 miR-34a，向神經(jīng)傳遞了“快長”的信號，導致腫瘤中神經(jīng)的快速生長。

　　無論人還是小鼠，神經(jīng)都有很多種，腫瘤中的神經(jīng)又是哪一種？它們之所以出現(xiàn)在腫瘤中，是意外？還是“有所圖謀”呢？

　　帶著這些疑問，研究人員分析了腫瘤中神經(jīng)元的轉(zhuǎn)錄組，發(fā)現(xiàn)，p53 正常的和缺乏的腫瘤中，神經(jīng)元是不同的。通過 IPA 方法分析，后者神經(jīng)元的生長和形態(tài)發(fā)生、突觸形成和傳遞等方面，都有明顯更高水平的基因表達。

　　患者切除的腫瘤組織中分離的神經(jīng)纖維的分析結(jié)果表明，TP53 突變患者酪氨酸羥化酶陽性的腎上腺素能神經(jīng)纖維密度更高。這說明，近端腎上腺素能神經(jīng)元的募集可能與缺少 p53 的腫瘤發(fā)出的信號有關(guān)。

　　通常情況下，我們都會認為腫瘤中的神經(jīng)是由周圍的神經(jīng)延伸而來的，但是研究人員在小鼠中發(fā)現(xiàn)，在腫瘤發(fā)生之前就切斷腎上腺能神經(jīng)，腫瘤仍然能夠生長，這倒不是因為研究人員的研究方向錯誤，而是腫瘤產(chǎn)生的細胞外囊泡在“搞鬼”。

　　我們剛剛提到了，在 p53 正常的癌細胞的細胞外囊泡中，有高水平的 miR-34a，而 miR-34a 的功能就是阻止體細胞重編程，固定體細胞的命運，所以，miR-34a 的缺少增加了細胞身份轉(zhuǎn)換的可能性[4]。

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　　果不其然，隨后的實驗證明，缺少 p53 的癌細胞產(chǎn)生的細胞外囊泡將信號傳遞給了腫瘤附近的一種感覺神經(jīng)，讓它的神經(jīng)元發(fā)生了重編程，分化成了腎上腺素能神經(jīng)元。研究人員這次在腫瘤發(fā)生之前切斷了這種感覺神經(jīng)，miR-34a 找不到和它接頭的神經(jīng)元，腫瘤中的神經(jīng)密度大大降低，腫瘤相比之下也小了不少。

　　最后，研究人員在小鼠中進行了再次驗證，他們分別給兩組小鼠使用卡維地洛（非選擇性腎上腺素能受體阻滯劑，治療原發(fā)性高血壓和心力衰竭）和安慰劑進行治療，再給它們接種 TP53 突變的 OCSCC 細胞，在心血管血流動力學水平相似的前提下，前者的癌細胞增殖率和腫瘤增長率都明顯更低。

　　另外，對 MD 安德森癌癥中心的 70 名 OCSCC 患者的分析結(jié)果也顯示，考慮了年齡、分期、手術(shù)和治療方法等因素后，腫瘤中的高腎上腺素能神經(jīng)密度與較低的無復發(fā)生存期和總生存期有關(guān)。

腎上腺素能神經(jīng)密度高（紅）和低（藍）患者的總生存期曲線

　　研究人員表示，手術(shù)切除的腫瘤中發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)末梢不容易被表征和追溯來源，因此我們很可能忽視了一個非常重要的潛在腫瘤標志物。但最近的研究以及這次的研究都表明，神經(jīng)控制著我們自愿和非自愿的身體機能，也主動參與了癌癥的發(fā)生發(fā)展。

總結(jié)

以上是生活随笔為你收集整理的《自然》：神经促癌实锤！科学家证实p53突变的癌细胞会释放信号物质的全部內(nèi)容，希望文章能夠幫你解決所遇到的問題。

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