鼠年春節(jié)期間，新型冠狀病毒（2019-nCoV，后正式命名為 SARS-CoV-2）肆虐，疫情牽動(dòng)人心。面對(duì)不斷變化的疫情發(fā)展，微軟亞洲研究院機(jī)器學(xué)習(xí)組的研究員們基于自己在計(jì)算生物學(xué)和機(jī)器學(xué)習(xí)等領(lǐng)域的專業(yè)知識(shí)和研究經(jīng)驗(yàn)，在第一時(shí)間梳理分析了疫情爆發(fā)以來(lái)科研界針對(duì)新冠病毒的研究成果，并嘗試?yán)?AI 技術(shù)對(duì)新冠病毒進(jìn)行了初步性的研究探索。

　　在本文中，研究員們對(duì)冠狀病毒的基因組與蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)、免疫應(yīng)答與分子機(jī)理、疫苗與藥物研發(fā)等進(jìn)行了介紹，希望能逐步揭開(kāi)新冠病毒的“神秘面紗”，幫助讀者全面了解新冠病毒的致病機(jī)理、研發(fā)特效藥物和疫苗背后的科學(xué)問(wèn)題。同時(shí)，研究員們也希望 AI 等計(jì)算方法可以與新冠病毒的研究有更深入的結(jié)合，為后續(xù)的病毒研究帶來(lái)更多幫助。

　　一、病毒篇

　　初識(shí)新冠病毒

　　不同于絕大多數(shù)由細(xì)胞組成的生物，病毒是一類無(wú)細(xì)胞結(jié)構(gòu)的簡(jiǎn)單生物。病毒由負(fù)責(zé)繁殖后代的遺傳物質(zhì)（核酸）和保護(hù)遺傳物質(zhì)的蛋白質(zhì)外殼組成。不同的病毒通常具有不同形狀的蛋白質(zhì)外殼，而冠狀病毒正是因?yàn)槠渫鈿は褚豁敾使诙妹?003 年爆發(fā)的 SARS（嚴(yán)重急性呼吸道綜合征）和 2012 年爆發(fā)的 MERS（中東呼吸綜合征）都是由冠狀病毒引起的。在冠狀病毒的結(jié)構(gòu)中，像皇冠一樣的刺突稱為刺突糖蛋白（Spike Glycoprotein，以下簡(jiǎn)稱 S 蛋白），是結(jié)合人體細(xì)胞上相應(yīng)受體的罪魁禍?zhǔn)祝籈 蛋白是包膜蛋白，將病毒內(nèi)部的遺傳物質(zhì)包裹起來(lái)；還有膜蛋白（M 蛋白）和核衣殼蛋白（N 蛋白）等結(jié)構(gòu)。

圖1：冠狀病毒結(jié)構(gòu)示意圖

　　基于序列比對(duì)的基因組分析

　　與我們?nèi)祟惖倪z傳物質(zhì)雙鏈 DNA 不同，冠狀病毒是一類單鏈 RNA 病毒。比起穩(wěn)定的雙鏈 DNA 結(jié)構(gòu)，單鏈的遺傳物質(zhì)使得冠狀病毒具有更強(qiáng)的變異性。冠狀病毒家族已知的至少有幾十個(gè)成員，其中的大多數(shù)與我們?nèi)祟愊喟矡o(wú)事，而經(jīng)過(guò)多次變異產(chǎn)生的 SARS-CoV，MERS-CoV 等 7 種冠狀病毒可以感染人類。近期的研究表明，與 SARS-CoV 和 MERS-CoV 病毒類似，SARS-CoV-2（2019-nCoV）的基因組也分為非結(jié)構(gòu)基因和結(jié)構(gòu)基因兩個(gè)部分。其中約占 SARS-CoV-2 全基因組總長(zhǎng)度三分之二的非結(jié)構(gòu)基因含有兩段編碼蛋白質(zhì)的序列，稱為 ORF1a 和 ORF1b。而緊隨其后的結(jié)構(gòu)基因區(qū)域則編碼 S 蛋白、E 蛋白等結(jié)構(gòu)蛋白。

圖2：幾種冠狀病毒基因組的序列比較

　　序列比對(duì)技術(shù)是生物信息學(xué)對(duì)人類社會(huì)最為重要的貢獻(xiàn)之一。無(wú)論是親緣鑒定、新物種識(shí)別還是潛在遺傳病分析，都離不開(kāi)序列比對(duì)。序列比對(duì)分為局部序列比對(duì)和全局序列比對(duì)，具有不同的匹配算法。從最簡(jiǎn)單的動(dòng)態(tài)規(guī)劃算法基礎(chǔ)上，局部序列比對(duì)開(kāi)發(fā)出“水人算法”（Smith–Waterman algorithm），全局序列比對(duì)則采用“針人算法”（Needleman–Wunsch algorithm）。從全基因組結(jié)構(gòu)上分析，SARS-CoV-2 (2019-nCoV) 的基因組結(jié)構(gòu)與其它冠狀病毒比較相似。它與發(fā)現(xiàn)自蝙蝠的兩種冠狀病毒（Bat-SL-CoVZC45 和 Bat-SL-CoVZXC21）的相似度分別為 87.5% 和 87.6%；與 SARS 病毒的序列相似度約為 79%；而與 MERS 病毒的序列相似度僅有 50%。值得注意的是，SARS-CoV-2 與 SARS-CoV 在基因組的不同區(qū)域的序列相似性不盡相同：在編碼病毒與宿主受體結(jié)合的 S 蛋白區(qū)域，SARS-CoV-2 與 SARS-CoV 的序列相似性顯著降低。

圖3：SARS-CoV-2 與 SARS-CoV、MERS-CoV 基因組序列相似性的比較

　　冠狀病毒的進(jìn)化

　　基于層次聚類的進(jìn)化關(guān)系分析

　　基于序列比對(duì)的結(jié)果，我們還可以進(jìn)行層次化聚類，從而得到不同病毒之間的親疏關(guān)系和進(jìn)化路徑。依照下圖所示的冠狀病毒序列進(jìn)化樹(shù)，我們可以看出 SARS-CoV-2 與另外兩種冠狀病毒 Bat-SL-CoVZC45 以及 Bat-SL-CoVZXC21 在全基因組的進(jìn)化關(guān)系分析中最為親近。進(jìn)一步分析，在 7 種已知可致病的冠狀病毒中，SARS-CoV 與 SARS-CoV-2 的進(jìn)化關(guān)系最近，而與造成較高致死率的中東呼吸綜合征病毒 MERS-CoV 的進(jìn)化關(guān)系較遠(yuǎn)[4]。這一研究表明 SARS-CoV-2 與 SARS-CoV 具有較為保守的進(jìn)化關(guān)系，從而暗示新型冠狀病毒在受體結(jié)合以及致病機(jī)理等方面可能與 SARS-CoV 有諸多共通之處。

圖4：SARS-CoV-2（2019-nCoV）進(jìn)化分析（左上為進(jìn)化標(biāo)尺）

　　新冠病毒結(jié)構(gòu)的解析與預(yù)測(cè)

　　基于深度學(xué)習(xí)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)

　　如果把基因組序列比喻為標(biāo)識(shí)一個(gè)人的身份信息，蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)就是一個(gè)人的身形容貌。三維結(jié)構(gòu)的解析對(duì)于新冠病毒致病機(jī)理和藥物設(shè)計(jì)具有非常重要的先決意義。令人欣喜的是我國(guó)科學(xué)家已經(jīng)解析出 SARS-CoV-2 非結(jié)構(gòu)區(qū)域基因?qū)?yīng)的高分辨率三維蛋白結(jié)構(gòu)，而對(duì)于編碼結(jié)構(gòu)蛋白的基因區(qū)域，我們?cè)谀玫叫鹿诓《镜幕蛐蛄泻螅谝粫r(shí)間利用我們基于深度學(xué)習(xí)技術(shù)自主開(kāi)發(fā)的結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)軟件進(jìn)行了三維結(jié)構(gòu)的預(yù)測(cè)。對(duì)于 SARS-CoV-2，S 蛋白區(qū)域無(wú)疑是我們最為關(guān)注的一個(gè)部分。針對(duì)于 S 蛋白和某個(gè)已知結(jié)構(gòu)的模板蛋白，我們首先使用深度學(xué)習(xí)技術(shù)預(yù)測(cè)單個(gè)氨基酸殘基和成對(duì)氨基酸殘基的基本特征，然后根據(jù)預(yù)測(cè)的特征計(jì)算兩個(gè)蛋白比對(duì)打分，最后通過(guò)交替方向乘子法求解出兩者之間最優(yōu)比對(duì)。我們通過(guò)搜索結(jié)構(gòu)庫(kù)中所有蛋白，選擇出最佳結(jié)構(gòu)模板以及計(jì)算出兩者最優(yōu)比對(duì)，進(jìn)而以此為基礎(chǔ)利用常用的結(jié)構(gòu)建模軟件預(yù)測(cè)出 S 蛋白的三維結(jié)構(gòu)。

　　我們將預(yù)測(cè)的 S 蛋白結(jié)構(gòu)（下圖左邊藍(lán)色結(jié)構(gòu)）與 SARS-CoV 的 S 蛋白（下圖左邊紅色結(jié)構(gòu)）進(jìn)行了結(jié)構(gòu)聯(lián)配，結(jié)果表明預(yù)測(cè)的 S 蛋白與 SARS-CoV 對(duì)應(yīng)區(qū)域的結(jié)構(gòu)高度相似。根據(jù)以上結(jié)果，我們推測(cè)雖然 SARS-CoV-2 與 SARS-CoV 在 S 蛋白區(qū)域的基因序列相似性不高，但二者在蛋白質(zhì)的真實(shí)結(jié)構(gòu)上可能比較類似。此外，我們預(yù)測(cè)的 S 蛋白結(jié)構(gòu)（下圖右邊藍(lán)色結(jié)構(gòu)）與密歇根大學(xué) Yang Zhang 組利用 C-I-TASSER 軟件預(yù)測(cè)的三維結(jié)構(gòu)[5]（下圖右邊紅色結(jié)構(gòu)）做了比較，除了左側(cè)幾個(gè)螺旋結(jié)構(gòu)有所不同，兩個(gè)研究組預(yù)測(cè)的整體結(jié)構(gòu)非常相似。

圖5：SARS-CoV-2 的 S 蛋白預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)與 SARS-CoV 中對(duì)應(yīng)結(jié)構(gòu)（左， PDB ID: 5X58A）以及 C-I-TASSER 預(yù)測(cè)結(jié)果[5] (右) 的比較

　　新冠病毒與宿主結(jié)合機(jī)制推斷

　　基于分子動(dòng)力學(xué)模擬的受體結(jié)合分析

　　冠狀病毒與宿主細(xì)胞受體結(jié)合的位點(diǎn)通常位于 S 蛋白上的部分區(qū)域（稱為亞結(jié)構(gòu)域）。不同種類的病毒其對(duì)應(yīng)結(jié)合的受體也不盡相同。例如，SARS-CoV 的結(jié)合受體為 ACE2 （血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2）。如前文所述，根據(jù)我們的三維結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)結(jié)果，新型冠狀病毒的 S 蛋白結(jié)構(gòu)可能與 SARS-CoV 的較為類似。對(duì) S 蛋白預(yù)測(cè)的三維結(jié)構(gòu)進(jìn)一步分析表明雖然部分氨基酸殘基與 SARS 病毒中對(duì)應(yīng)的氨基酸殘基有所不同，但是 SARS-CoV-2 的 S 蛋白中潛在的負(fù)責(zé)與受體結(jié)合的亞結(jié)構(gòu)域與 SARS-CoV 蛋白中對(duì)應(yīng)的亞結(jié)構(gòu)域非常類似。最新研究發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2 的 S 蛋白和 ACE2 具有較高的結(jié)合強(qiáng)度，表明 ACE2 非常可能是 SARS-CoV-2 的宿主細(xì)胞受體[3][6]。在后續(xù)的研究中，我們期待有更多的利用分子動(dòng)力學(xué)模擬、分子對(duì)接等計(jì)算生物學(xué)技術(shù)手段對(duì) SARS-CoV-2 與其對(duì)應(yīng)的宿主受體的結(jié)合過(guò)程、構(gòu)象變化、親和力和自由能等方面展開(kāi)更為深入的研究，以及對(duì) SARS-CoV、MERS-CoV 等重要冠狀病毒的致病機(jī)制在分子層面更為細(xì)致的闡述與比較。這些研究將加深我們對(duì)冠狀病毒的認(rèn)識(shí)，對(duì)設(shè)計(jì)藥物和疫苗具有重要的價(jià)值和意義。

SARS-Cov-2 的 S 蛋白同源建模結(jié)構(gòu)與 ACE2 互作示意圖

　　二、免疫篇

　　人體免疫系統(tǒng)是由多個(gè)器官、多種免疫細(xì)胞以及各種免疫分子構(gòu)成的一個(gè)復(fù)雜系統(tǒng)。它們通力合作，構(gòu)建起防御各種病原體（病毒、細(xì)菌、寄生蟲(chóng)等）的層層防線。人體免疫系統(tǒng)分為固有免疫和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)。其中，固有免疫也被稱為非特異性免疫，可以對(duì)入侵的病原體快速作出反應(yīng)。比如固有免疫系統(tǒng)中的巨噬細(xì)胞、中粒性細(xì)胞通常可以在第一時(shí)間達(dá)到人體發(fā)生炎癥的地方，吞噬病原體或清理死亡的人體細(xì)胞。此外，固有免疫系統(tǒng)還會(huì)通過(guò)抗原呈遞等方式激活人體的特異性免疫應(yīng)答。

　　適應(yīng)性免疫系統(tǒng)

　　固有免疫是非特異性免疫系統(tǒng)，要想更加高效地對(duì)付某種特定病原體則需要通過(guò)適應(yīng)性免疫系統(tǒng)產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答來(lái)發(fā)揮作用。大家平時(shí)所關(guān)心的抗體或者疫苗，都與其有著密切的聯(lián)系。B 細(xì)胞和 T 細(xì)胞是適應(yīng)性免疫中的主要“兵種”。與固有免疫中不同的是，這些兵種的戰(zhàn)士可以識(shí)別并消滅某一種特定的病原體。同時(shí)，有些士兵還能記住目標(biāo)敵人的樣子，一旦相同的敵人再次入侵，它們就可以快速拉響警報(bào)，發(fā)起對(duì)入侵者的剿滅戰(zhàn)。

　　成熟的 B 細(xì)胞會(huì)攜帶一種被稱作 B 細(xì)胞受體的探測(cè)器，一旦偵測(cè)到相應(yīng)的抗原，并在輔助 T 細(xì)胞的幫助下，它們就會(huì)進(jìn)行增殖分化。一部分分化成能夠產(chǎn)生抗體的漿細(xì)胞，另一部分變成記憶 B 細(xì)胞。抗體具有和產(chǎn)生它的 B 細(xì)胞一樣的探測(cè)器，在體液中巡邏，并標(biāo)記那些特定的病原體或直接阻礙它們感染人體細(xì)胞。疫苗正是利用了這一機(jī)制，通過(guò)來(lái)自病原體的抗原信息激發(fā) B 細(xì)胞產(chǎn)生抗體防御外敵。

　　T 細(xì)胞是另一類重要的特異性免疫細(xì)胞。輔助 T 細(xì)胞的主要功能是在識(shí)別抗原之后，通過(guò)釋放細(xì)胞因子來(lái)調(diào)控或輔助其他免疫細(xì)胞發(fā)揮作用，比如協(xié)助激活 B 細(xì)胞、活化殺手 T 細(xì)胞等。殺手 T 細(xì)胞則會(huì)瞄準(zhǔn)那些帶有特定抗原信息的受感染細(xì)胞，通過(guò)釋放細(xì)胞毒素來(lái)殺死他們。T 細(xì)胞和 B 細(xì)胞一樣，也是利用一種被稱作 T 細(xì)胞受體的探測(cè)器來(lái)識(shí)別特定抗原。

殺手 T 細(xì)胞在毒殺癌細(xì)胞

　　抗原和抗體

　　抗原是指那些能夠激起機(jī)體免疫應(yīng)答并能被特異性免疫產(chǎn)物識(shí)別的物質(zhì)。當(dāng) B 細(xì)胞受體或 T 細(xì)胞受體能夠和抗原上的某些部分結(jié)合時(shí)，就完成了對(duì)這個(gè)抗原的識(shí)別。這些能夠被結(jié)合的部分被稱為抗原決定簇或抗原表位。

　　對(duì)于一個(gè)抗原而言，并不是它身上的任何部位都能夠成為探測(cè)器的靶子。并且，由于個(gè)體之間的基因差異，能夠成為靶子的抗原表位在不同個(gè)體之間也可以是不同的。正是因?yàn)檫@一點(diǎn)，研發(fā)疫苗過(guò)程中一個(gè)很重要的步驟就是去確定抗原上能夠成為靶子的部位，同時(shí)盡可能尋找對(duì)不同人群都起作用的那些靶子。

T 細(xì)胞受體識(shí)別抗原表位示意圖

　　1、基于數(shù)據(jù)庫(kù)檢索和序列比對(duì)的抗原表位預(yù)測(cè)

　　那么新冠病毒上的靶子有哪些呢？這些靶子能夠覆蓋多少人群呢？香港科技大學(xué)的 Syed Faraz Ahmed 等研究人員利用已有的關(guān)于 SARS 病毒的抗原表位數(shù)據(jù)，篩選出了 268 個(gè) T 細(xì)胞抗原表位候選，這些抗原表位在當(dāng)前已經(jīng)公布的新冠病毒蛋白質(zhì)序列中均可以找到，并估計(jì)可以覆蓋約 96.29% 的全球人口和 88.11% 的中國(guó)人[9]。這些候選抗原表位可以為新冠病毒疫苗的研發(fā)提供有用的信息。

T 細(xì)胞抗原表位在 SARS-CoV S 蛋白中的位置

　　2、基于深度學(xué)習(xí)的抗原-T 細(xì)胞受體綁定預(yù)測(cè)

　　隨著高通量測(cè)序和免疫實(shí)驗(yàn)技術(shù)的發(fā)展，越來(lái)越多的基因和免疫實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可以被生物學(xué)家和計(jì)算機(jī)科學(xué)家利用，通過(guò)計(jì)算方法來(lái)理解免疫系統(tǒng)、研發(fā)疫苗、以及輔助疾病的診斷和治療。微軟亞洲研究院機(jī)器學(xué)習(xí)組的研究員一直在利用深度學(xué)習(xí)技術(shù)積極開(kāi)展有關(guān)抗原識(shí)別的一系列工作。例如，在抗原的多個(gè)靶子中，預(yù)測(cè)哪些能夠激發(fā)強(qiáng)免疫反應(yīng)；給定一個(gè)抗原靶子的時(shí)候，預(yù)測(cè)哪些 T 細(xì)胞能夠識(shí)別它。生物學(xué)家通過(guò)高通量的免疫實(shí)驗(yàn)篩選出與某種抗原產(chǎn)生免疫反應(yīng)的 T 細(xì)胞，并通過(guò)高通量測(cè)序技術(shù)測(cè)定出這些 T 細(xì)胞受體的 DNA 序列，這樣就產(chǎn)生出了一組抗原-T 細(xì)胞受體的綁定數(shù)據(jù)。隨著這些實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的不斷產(chǎn)生和積累，我們就有機(jī)會(huì)利用機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)對(duì)其進(jìn)行建模從而幫助解釋 T 細(xì)胞受體和抗原綁定的規(guī)律。這方面的研究工作目前還處于起步階段，由于數(shù)據(jù)規(guī)模相對(duì)有限，模型的泛化能力還有待進(jìn)一步的提高。

　　3、基于免疫實(shí)驗(yàn)方法的抗體分析

　　當(dāng)一個(gè)病毒感染者被治愈后，只要其免疫系統(tǒng)中的 B 細(xì)胞被激活，體內(nèi)通常會(huì)存在抗體。對(duì)于新冠病毒而言，它會(huì)在人體中產(chǎn)生什么樣的抗體呢？全面回答這個(gè)問(wèn)題還有待進(jìn)一步的研究。復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院的應(yīng)天雷教授團(tuán)隊(duì)在這方面有了初步的成果[10]。新型冠狀病毒和 SARS 冠狀病毒在 RNA 序列和蛋白結(jié)構(gòu)上有比較高的相似度，并且都可以通過(guò)刺突蛋白與 ACE2 受體結(jié)合來(lái)感染人體細(xì)胞。因此，他們分析了已知的幾個(gè)針對(duì) SARS 冠狀病毒刺突蛋白的抗體，通過(guò)免疫實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其中的 CR3022 很可能也是針對(duì)新型冠狀病毒刺突蛋白的抗體之一。

SARS-CoV RBD 及 2019-nCoV RBD 與抗體復(fù)合結(jié)構(gòu)（左）及抗體與 2019-nCoV 的 ELISA 實(shí)驗(yàn)結(jié)果（右）

　　抗體在目前的疾病診斷與治療上有著不同程度的應(yīng)用。利用抗體輔助診斷已經(jīng)是臨床疾病診斷中的常見(jiàn)手段，但是在疾病的治療上，由于受到純化、儲(chǔ)存、有效性等方面的制約，目前的臨床應(yīng)用還相當(dāng)有限。值得一提的是，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)、分子動(dòng)力學(xué)模擬等計(jì)算技術(shù)正在越來(lái)越多的被應(yīng)用到抗體的發(fā)現(xiàn)和設(shè)計(jì)中。

　　三、藥物和疫苗篇

　　藥物研發(fā)

　　1、干濕實(shí)驗(yàn)結(jié)合的藥物篩選

　　特效藥物研發(fā)是“永遠(yuǎn)在路上”的科研攻關(guān)。目前還沒(méi)有完全解析 SARS-CoV-2 的全部蛋白結(jié)構(gòu)，對(duì)其與受體結(jié)合分子機(jī)理的研究方興未艾，但我們欣喜地看到很多研究表明多種治療其它病毒的藥物對(duì) SARS-CoV-2 具有潛在的治療作用。由蔣華良院士、饒子和院士領(lǐng)銜的科研團(tuán)隊(duì)，在解析 SARS-CoV-2 的 ORF1ab 區(qū)域后，通過(guò)計(jì)算機(jī)模擬和生化實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證相結(jié)合的手段篩選出 30 種可能對(duì) SARS-CoV-2 有治療作用的藥物分子。這些潛在的藥物多為蛋白酶抑制劑，對(duì)病毒繁殖的抑制、阻斷病毒與受體細(xì)胞結(jié)合方面具有潛在的功效。另?yè)?jù)報(bào)道，用于抵抗埃博拉病毒的試驗(yàn)藥物 Remdesivir（RDV）可能具有抗 SARS-CoV-2 的功效。作為一款新型核苷類似物抗病毒藥，多個(gè)研究組的報(bào)道顯示有病人在服用 RDV 后發(fā)熱、咳嗽等臨床癥狀有所減輕，病情出現(xiàn)好轉(zhuǎn)。

　　2、基于互作網(wǎng)絡(luò)分析和分子動(dòng)力學(xué)模擬的高通量藥物篩選

　　除了以上通過(guò)生物實(shí)驗(yàn)和臨床測(cè)試等手段篩選藥物，結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)和人工智能等技術(shù)，利用高通量的計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)和預(yù)測(cè)也在“老藥新用”的策略中大展拳腳。通過(guò)生物醫(yī)學(xué)的實(shí)驗(yàn)手段研發(fā)藥物，主要是對(duì)已經(jīng)批準(zhǔn)上市的廣譜抗病毒藥物進(jìn)行測(cè)試和篩選。這類藥物以抗病毒的干擾素和阻礙病毒侵入宿主細(xì)胞的信號(hào)通路類藥物為主，其作用主要是通過(guò)抑制病毒的逆轉(zhuǎn)錄、復(fù)制等過(guò)程和增強(qiáng)人體自身的免疫應(yīng)答實(shí)現(xiàn)。與臨床實(shí)驗(yàn)篩選不同，通過(guò)計(jì)算手段進(jìn)行的藥物篩選可以在更廣的范圍上進(jìn)行高通量篩選。

　　Docking 模擬是分子模擬的重要方法之一。其本質(zhì)是兩個(gè)或多個(gè)分子之間的識(shí)別過(guò)程，是預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與有機(jī)小分子結(jié)合的常用計(jì)算模擬手段。從經(jīng)典的牛頓力場(chǎng)，到通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)算法設(shè)計(jì)高效、簡(jiǎn)化的量子力場(chǎng)，Docking 模擬的準(zhǔn)確性和效率都得到顯著的提升。Docking 模擬可以快速分析不同小分子與蛋白質(zhì)結(jié)合的作用位點(diǎn)和結(jié)合作用方式，解釋藥物作用靶點(diǎn)發(fā)揮藥效的原因，為計(jì)算機(jī)輔助藥物篩選提供指導(dǎo)。通過(guò) SARS-CoV-2 蛋白結(jié)構(gòu)與已知的有機(jī)小分子藥物庫(kù)中的海量候選分子進(jìn)行 Docking 模擬，分析不同分子與病毒蛋白結(jié)合的自由能和親和力，高通量地篩選出抵御病毒的潛在藥物分子。目前國(guó)內(nèi)外已經(jīng)有多個(gè)研究組采用這種技術(shù)篩選出洛匹那韋（Lopinavir）等抗 HIV 藥物可能具有抵御新冠病毒的潛力。此外，利用生物信息學(xué)的分析手段，從 DrugBank、Therapeutic Target、PharmGKB 等多個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)中提取已知的藥物-靶點(diǎn)互作信息，構(gòu)建藥物-靶點(diǎn)互作網(wǎng)絡(luò)，通過(guò)已知的作用于冠狀病毒靶點(diǎn)的藥物預(yù)測(cè)對(duì) SARS-CoV-2 具有潛在作用的藥物分子。有研究表明，通過(guò)構(gòu)建基于系統(tǒng)藥理學(xué)的網(wǎng)絡(luò)，量化冠狀病毒與藥物靶點(diǎn)之間的相互作用，已經(jīng)找出西羅莫司加放線菌素、巰基嘌呤加褪黑素、托瑞米芬加大黃素等多種潛在的藥物組合[11]。雖然計(jì)算機(jī)輔助的“老藥新用”可以高通量地篩選潛在藥物，但真實(shí)的藥效、副作用等關(guān)鍵因素仍然需要嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)才能得到驗(yàn)證。

　　“老藥新用”是快速篩選藥物的手段，而針對(duì) SARS-CoV-2 的特效新藥的研發(fā)則是對(duì)新冠病毒的精準(zhǔn)打擊。然而，新藥的研發(fā)通常需要極為漫長(zhǎng)的流程。而隨著深度學(xué)習(xí)技術(shù)在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)和蛋白質(zhì)小肽藥物設(shè)計(jì)等領(lǐng)域的深入應(yīng)用，新藥研發(fā)的效率將得到有效提升。我們相信隨著“老藥新用”在臨床上的不斷嘗試，以及針對(duì) SARS-CoV-2 特效新藥的快速研發(fā)，緩解和治療 SARS-CoV-2 的藥物會(huì)陸續(xù)被研發(fā)上市。

部分潛在的抵抗 SARS-CoV-2 的藥物

　　疫苗研發(fā)

　　目前還沒(méi)有針對(duì)新冠病毒的疫苗問(wèn)世。疫苗按照不同的分類方法和制備工藝，可以分為很多類別。但是疫苗的基本原理和作用是一致的，即利用抗原本身來(lái)制備生物制劑，通過(guò)接種到人體來(lái)激活免疫反應(yīng)，比如生成抗體，從而使得人們?cè)趯?lái)遇到真正的相同病原體時(shí)，可以及時(shí)地發(fā)現(xiàn)和消滅它們。

　　疫苗需要具有幾個(gè)基本特性。第一是安全。疫苗既然來(lái)源于抗原，比如新冠病毒，它必須經(jīng)過(guò)減毒等措施，使得被接種到人體之后不會(huì)致病或引起不良反應(yīng)。第二是有效。疫苗要能夠促使 B 細(xì)胞產(chǎn)生抗體，并在下一次遇到相同的抗原時(shí)，抗體能夠準(zhǔn)確識(shí)別。第三是普適。疫苗是一種公共衛(wèi)生干預(yù)措施，疫苗研制的目標(biāo)之一就是希望制備出的疫苗能夠盡可能多的覆蓋人群。

　　疫苗的研制是一個(gè)非常復(fù)雜、嚴(yán)格和漫長(zhǎng)的過(guò)程。以傳統(tǒng)病毒疫苗為例，通常需要經(jīng)過(guò)毒株的篩選、減毒、繁殖、過(guò)濾、提取等過(guò)程；在建立動(dòng)物模型、完成動(dòng)物試驗(yàn)并取得申報(bào)許可后，才能進(jìn)入共三期的臨床試驗(yàn)階段；最后還需要通過(guò)專家評(píng)審和國(guó)家批準(zhǔn)方可投入生產(chǎn)并最終上市[12]。此外，疫苗是具有特異性的，而病毒是不斷進(jìn)化的。這意味著一種疫苗在病毒發(fā)生變異之后可能就會(huì)失效。這也是為什么世界衛(wèi)生組織會(huì)積極跟蹤各類病毒，尤其是流感病毒的進(jìn)化，并積極推動(dòng)降低疫苗研制和生產(chǎn)周期與成本的相關(guān)研究。

　　針對(duì)新冠病毒的疫苗研發(fā)正在如火如荼地進(jìn)行著。雖然最新的 mRNA 疫苗技術(shù)可以大大縮短疫苗的研發(fā)周期，但是為了嚴(yán)格保證安全和有效性，動(dòng)物試驗(yàn)、臨床試驗(yàn)等步驟仍然不可或缺。

　　四、展望

　　當(dāng)下，對(duì)病毒的抗擊仍未結(jié)束。病毒藏其形于微小，人類必治之以群智。面對(duì)這場(chǎng)病毒對(duì)人類的“突襲”，各行業(yè)傾力合作，共同抗擊。醫(yī)療和生物研究中產(chǎn)生的海量數(shù)據(jù)蘊(yùn)藏了非常有價(jià)值的信息和知識(shí)，而 AI 技術(shù)在知識(shí)提取和建模分析中表現(xiàn)出了巨大潛力。我們?cè)诒疚闹姓故玖?AI 技術(shù)在序列分析、結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)、免疫學(xué)研究和藥物研發(fā)等方面的諸多應(yīng)用。展望未來(lái)，醫(yī)學(xué)、生物、計(jì)算機(jī)等研究機(jī)構(gòu)在數(shù)據(jù)和技術(shù)上的共享與合作將更加深入，繼續(xù)為人類健康保駕護(hù)航。風(fēng)雨同舟，愛(ài)相隨，AI 相伴！

　　本文作者：王童*、夏歡歡*、朱建偉、何亮、邵斌、劉鐵巖

　　(*同等貢獻(xiàn))

總結(jié)

以上是生活随笔為你收集整理的从病毒到免疫， “科学地”揭开新冠病毒的神秘面纱的全部?jī)?nèi)容，希望文章能夠幫你解決所遇到的問(wèn)題。

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