作者：代絲雨＆應(yīng)雨妍＆BioTalker

　　今日上線的《自然》雜志以封面專題的形式報道了一組超重磅研究，包括《自然》主刊刊發(fā)的 6 篇論文在內(nèi)，《自然》及其旗下子刊共計發(fā)表 21 篇論文，3 篇新聞報道及評論。

　　得到頂級期刊如此大規(guī)模禮遇的正是近年來備受關(guān)注癌癥基因組研究，更準(zhǔn)確地說，是以全球癌癥基因組協(xié)會（ICGC）和癌癥基因組圖譜計劃（TCGA）工作為基礎(chǔ)的全基因組泛癌分析（PCAWG）。

　　眾所周知，癌癥是一種基因病，由體細(xì)胞癌基因突變引起。但是從人類認(rèn)識基因直到最近，人類對癌癥基因組的研究仍集中于功能基因，這部分基因僅占全基因組的不足2%。本次 PCAWG 披露的工作成果正是填補(bǔ)了這一空白，進(jìn)一步探索了編碼區(qū)和非編碼區(qū)中體細(xì)胞和種系變異的性質(zhì)及后果，特別關(guān)注了順式調(diào)控位點、非編碼 RNA 以及大規(guī)模結(jié)構(gòu)變異。

　　PCAWG 可以說是全球?qū)W者大規(guī)模合作的成果，研究數(shù)據(jù)來自分布在四個大洲、744 個科研機(jī)構(gòu)的 16 個工作組，研究者們對 38 個癌種、2658 個原發(fā)癌及其相應(yīng)的正常組織進(jìn)行了全基因組測序和整合分析，為癌癥研究提供了全新的視野。

　　本次披露的科研成果揭示了大規(guī)模結(jié)構(gòu)突變在癌癥中所發(fā)揮的廣泛作用、在基因調(diào)控區(qū)域找到了新的癌癥相關(guān)突變、推斷了多種腫瘤的進(jìn)化等等，并同時展示了研究所用的數(shù)據(jù)、工具和其他資源，這對于想要進(jìn)一步探索的學(xué)者來說也是非常有幫助的。

　　今天奇點就對《自然》的 6 篇論文、《自然·遺傳學(xué)》的 5 篇論文和《自然·生物技術(shù)》的 1 篇論文做一些簡要的介紹，希望能為各位讀者提供幫助。感興趣的讀者可以點擊文末“閱讀原文”直接跳轉(zhuǎn)到論文合集頁。

　　PCAWG 研究數(shù)據(jù)的概述

　　發(fā)表在《自然》雜志上的 6 篇文章分別從不同的角度介紹了癌癥全基因組的分析結(jié)果。在第一篇文章中，研究人員概述了 PCAWG 數(shù)據(jù)的深度和廣度。平均來看，每個癌癥基因組均攜帶4-5 個驅(qū)動突變，但有5% 的腫瘤則沒有發(fā)現(xiàn)，這表明我們在癌癥驅(qū)動突變的發(fā)現(xiàn)中還有很多工作要做。

　　另外，很多癌癥患者還存在復(fù)雜的染色體重排（chromoplexy，17.8%）和染色體碎裂（chromothripsis ，22.3%）這兩種類型的突變，它們導(dǎo)致了基因組結(jié)構(gòu)的變化。

　　在剩下的 5 篇文章中，不同小組的研究人員分別從基因組突變特征、癌癥進(jìn)化史、RNA 改變和非編碼 DNA 這幾個方面進(jìn)行了詳細(xì)的討論。

　　基因組突變特征

　　首先來說基因組突變特征，5 篇文章有 2 篇分析了不同類型的突變特征，其中一篇是關(guān)于體細(xì)胞突變。

　　癌癥基因組中的體細(xì)胞突變是由多個突變過程引起的，每個突變過程都會產(chǎn)生具有特征性的突變特征。研究人員通過對 4645 個全基因組和 19184 個外顯子序列的測序，確定了 49 個單堿基取代，11 個雙堿基取代，4 個簇堿基取代和 17 個小插入/缺失特征。

單堿基取代、雙堿基取代和小插入/缺失特征的突變負(fù)荷

　　在這些突變特征中，既包含過去研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的，也有一些全新的。雖然有些突變特征的誘因沒有找到，但是在這些數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上建立突變特征庫并確定它們在不同癌癥中的作用，可以幫助研究人員更系統(tǒng)地了解癌癥的發(fā)展。

　　另一篇則是關(guān)注了結(jié)構(gòu)變異，結(jié)構(gòu)變異也是癌癥的關(guān)鍵突變過程，研究人員共找到了 16 種結(jié)構(gòu)變異特征并且解析了它們在癌癥中的作用。例如缺失，在各種癌癥類型和患者中分布不均，在晚期復(fù)制區(qū)域富集，并且和倒位相關(guān)。

　　總的來說，這些突變特征的發(fā)現(xiàn)為理解癌癥發(fā)展機(jī)制以及風(fēng)險因素的誘變暴露的作用奠定了基礎(chǔ)。

　　癌癥進(jìn)化史

　　接下來是癌癥進(jìn)化史，在這篇文章中，研究人員重建了 38 種癌癥的發(fā)展史以及突變過程和驅(qū)動突變序列的演變。

腸癌（a）、肺鱗狀細(xì)胞癌（b）、卵巢癌（c）和胰腺癌（d）重要突變出現(xiàn)的時間軸

　　早期腫瘤發(fā)生的特征是一組受限制的驅(qū)動基因的突變，以及特定的拷貝數(shù)增加，而后期，驅(qū)動基因突變有了近 4 倍的多樣化，基因組的不穩(wěn)定性增加。在整個腫瘤發(fā)展過程中，有至少 40% 的腫瘤突變譜會發(fā)生顯著變化。

　　時序分析表明，環(huán)境對腫瘤進(jìn)展的影響隨著時間逐漸減弱，DNA 修復(fù)缺陷的頻率和嚴(yán)重性逐漸增加。值得注意的是，驅(qū)動基因突變的發(fā)生通常要比癌癥的診斷早幾年，甚至幾十年。　　

　　RNA 改變

　　在癌癥研究中，RNA 改變的研究還比較欠缺，因此，這次的新研究[5]利用龐大的樣本量為我們提供了迄今為止最全面的數(shù)據(jù)。

　　通過匹配的全基因組測序，研究人員將幾類 RNA 改變（包括過表達(dá)和基因融合等）與 DNA 改變功能性地關(guān)聯(lián)在了一起。他們一共確定了 649 個影響基因表達(dá)的體細(xì)胞單核苷酸變異和 1900 個與體細(xì)胞突變有關(guān)的剪切改變。

　　此外，有高達(dá) 82% 的基因融合和結(jié)構(gòu)變異有關(guān)，包括 75 種新的“橋接”融合（兩個基因中插入第三個基因并發(fā)生融合）。　　

橋接融合的過程

　　研究人員觀察到轉(zhuǎn)錄組改變的特征在不同癌癥中是不同的，并且與 DNA 突變特征的變化相關(guān)。這種 RNA 改變?yōu)榱私馀c癌癥相關(guān)的功能性基因和機(jī)制提供了新的可能。

　　非編碼 DNA

　　最后再來說說非編碼 DNA 中的突變，由于準(zhǔn)確地檢測非編碼區(qū)突變比編碼區(qū)突變難度更大，因此研究人員開發(fā)了兩種新的發(fā)現(xiàn)驅(qū)動突變的方法。

　　他們的檢測結(jié)果發(fā)現(xiàn)了一些新的突變，包括 TP53 的5’端非編碼區(qū)，NFKBIZ 和 TOB1 的3’端非翻譯區(qū)的點突變等，同時，也對過去發(fā)現(xiàn)的個別突變提出了質(zhì)疑，例如 NEAT1 和 MALAT1。　　

TOB1 的3'端非翻譯區(qū)的突變和相關(guān)基因表達(dá)

　　他們還發(fā)現(xiàn)端粒酶基因 TERT 的非編碼區(qū)中相對頻繁的突變導(dǎo)致端粒酶的過表達(dá)，會促進(jìn)癌細(xì)胞的分裂。

　　雖然驅(qū)動癌癥的點突變和結(jié)構(gòu)變異在非編碼基因和調(diào)控序列中發(fā)生的頻率比編碼基因和序列中要低，但是隨著更大的基因組分析，還會有很多非編碼 DNA 突變被發(fā)現(xiàn)。

　　線粒體與癌癥的關(guān)系

　　線粒體是人體內(nèi)的能量工廠，由于能量代謝的改變是癌癥的普遍特征，因此一直以來，很多科學(xué)家懷疑線粒體也參與到癌癥的發(fā)病過程中。

　　此外，線粒體在細(xì)胞的生物合成、信號傳導(dǎo)、分化、凋亡、維持細(xì)胞周期和細(xì)胞生長的控制等方面也起著重要的作用，而上述的過程也都與癌癥的發(fā)生有內(nèi)在聯(lián)系。

　　雖然之前也有研究探索了線粒體與癌癥之間的關(guān)系，但是沒有充分探索線粒體基因組和核基因組之間的相互作用，以及線粒體改變的生物醫(yī)學(xué)意義。

論文首頁

　　PCAWG 為上述研究提供了充足的數(shù)據(jù)。

　　來自 MD 安德森癌癥研究中心的科學(xué)家，從多個方面分析了線粒體基因組數(shù)據(jù)和相關(guān)的 RNA 測序數(shù)據(jù)。相關(guān)研究發(fā)表在《自然·遺傳學(xué)》上。

　　他們繪制了線粒體基因突變圖譜，還確定了幾個超突變病例。他們發(fā)現(xiàn)，線粒體基因的截斷突變在腎癌、結(jié)腸直腸癌和甲狀腺癌中非常多，暗示這些基因信號的變化有致癌作用。

　　他們還發(fā)現(xiàn)，線粒體 DNA 存在頻繁的細(xì)胞核轉(zhuǎn)移，其中一些線粒體 DNA 片段會破壞治療靶基因。而且，線粒體拷貝數(shù)在癌癥內(nèi)部和之間差異很大，并且與一些臨床變量相關(guān)。

癌癥線粒體基因組的突變景觀和過程

　　共表達(dá)分析凸顯了線粒體基因在氧化磷酸化、DNA 修復(fù)和細(xì)胞周期中的功能，而且還發(fā)現(xiàn)它們與臨床上可干預(yù)基因位點之間存在聯(lián)系。

　　這個研究為線粒體生物學(xué)意義轉(zhuǎn)化成臨床應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。

　　拓?fù)湎嚓P(guān)結(jié)構(gòu)域與癌癥的關(guān)系

　　我們都知道，我們體內(nèi)的 DNA 是以特定的三維結(jié)構(gòu)折疊在一起的。

　　科學(xué)家好早就發(fā)現(xiàn)，具有相同拓?fù)湎嚓P(guān)結(jié)構(gòu)域（TAD）的基因，表現(xiàn)出相似的表達(dá)水平和組蛋白修飾。而且區(qū)分不同結(jié)構(gòu)域的邊界，對于維持上述特點的穩(wěn)定性至關(guān)重要。

論文首頁

　　實際上，科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在人類癌癥中，這種結(jié)構(gòu)域的破壞，會導(dǎo)致基因表達(dá)的失調(diào)。不過結(jié)構(gòu)域的在癌癥中被破壞的程度，仍然鮮為人知。PCAWG 數(shù)據(jù)庫提供了一個研究此類問題的好機(jī)會。

　　來自 MD 安德森癌癥研究等頂級癌癥研究機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們，分析了 PCAWG 數(shù)據(jù)庫中的 288457 個結(jié)構(gòu)變異，以了解結(jié)構(gòu)變異在拓?fù)湎嚓P(guān)結(jié)構(gòu)域中的分布，以及對拓?fù)湎嚓P(guān)結(jié)構(gòu)域的影響。

　　他們發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)變異可以導(dǎo)致離得很遠(yuǎn)的拓?fù)湎嚓P(guān)結(jié)構(gòu)域發(fā)生融合，或者發(fā)生復(fù)雜的重排，最終破壞了癌癥基因組染色質(zhì)折疊圖譜。此外，只有 14% 的結(jié)構(gòu)域邊界缺失，會導(dǎo)致附近基因表達(dá)水平變化超過 2 倍。

拓?fù)湎嚓P(guān)結(jié)構(gòu)域邊界受癌癥基因組中不同類型結(jié)構(gòu)變異影響

　　這個研究探索了體細(xì)胞結(jié)構(gòu)變異在不同癌癥類型中的分布，以及它們在染色體折疊和基因調(diào)控中的作用。研究成果發(fā)表在《自然·遺傳學(xué)》上。

　　LINE-1 逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子與癌癥的關(guān)系

　　LINE-1 逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子是人類基因組中一個廣泛存在的重復(fù)元件，占整個 DNA 的 17%。它可以通過轉(zhuǎn)錄和逆轉(zhuǎn)錄的轉(zhuǎn)座過程產(chǎn)生新的 DNA 拷貝，插入到基因組不同的位置。

　　顯然，LINE-1 轉(zhuǎn)座會影響基因組中其他基因的表達(dá)和調(diào)控，進(jìn)而影響基因組的穩(wěn)定性。科學(xué)家在大約一半的癌癥中發(fā)現(xiàn)了逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子的搗亂行為。不過 LINE-1 的插入對癌癥的影響，科學(xué)家了解的還不夠。

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　　來自英國威康桑格研究所等研究機(jī)構(gòu)的科學(xué)家，以 PCAWG 數(shù)據(jù)庫為基礎(chǔ)，分析了癌細(xì)胞的逆轉(zhuǎn)錄模式和機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn)了 19166 個獲得性逆轉(zhuǎn)錄事件，影響了 35% 的腫瘤樣本。

　　具體而言，LINE-1 插入是食管腺癌中最常見的結(jié)構(gòu)變異類型，是頭頸癌和直腸癌中第二常見的體細(xì)胞結(jié)構(gòu)變異類型。而且，異常的 LINE-1 插入甚至可以導(dǎo)致染色體上數(shù)百萬堿基對的 DNA 片段被刪除，有些抑癌基因就在被刪除的 DNA 片段之中。

人類癌癥中體細(xì)胞逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座的情況

　　此外，LINE-1 插入還會誘發(fā)復(fù)雜的 DNA 片段異位和大規(guī)模的重復(fù)，甚至還會導(dǎo)致癌基因表達(dá)水平大幅上升。

　　這些發(fā)現(xiàn)闡明了 LINE-1 逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子在重塑癌癥基因組中的作用，對腫瘤的發(fā)展存在潛在的影響。研究成果發(fā)表在《自然·遺傳學(xué)》上。

　　病毒感染與癌癥的關(guān)系

　　世界衛(wèi)生組織估計，15.4％ 的癌癥歸因于感染，9. 9％ 的癌癥與病毒有關(guān)。由此可見病毒感染與癌癥之間存在密切的關(guān)系。

　　在與癌癥相關(guān)的病毒之中，最為我們所熟知的是HPV、HBV、HCV 和 EBV四種。

　　那么在 PCAWG 數(shù)據(jù)庫中，能挖到哪些病毒與癌癥之間的關(guān)系呢？

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　　來自德國癌癥研究中心的科學(xué)家在 PCAWG 數(shù)據(jù)庫中，發(fā)現(xiàn) 382 個基因組數(shù)據(jù)和 68 個轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)集中存在病毒的蹤跡。他們發(fā)現(xiàn)，在發(fā)現(xiàn)的病毒數(shù)據(jù)集之中，EBV、HBV 和 HPV（尤其是 HPV16 和 HPV18）的出現(xiàn)頻率較高。

　　他們還發(fā)現(xiàn)，在頭頸癌中，HPV 的存在與驅(qū)動基因突變之間存在顯著的排他性；而HPV 與 APOBEC（有廣譜的抗病毒作用）突變之間的相關(guān)性，意味著抗病毒能力的減弱，是宮頸癌、膀胱癌和頭頸癌的驅(qū)動因素。

　　HBV、HPV16、HPV18 和 AAV2 病毒的整合，與基因組拷貝數(shù)的局部變異有關(guān)。在TERT 啟動子處發(fā)生的病毒整合，與端粒酶表達(dá)水平高有關(guān)，意味著這個腫瘤驅(qū)動基因被激活。他們還發(fā)現(xiàn)，高水平的內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（ERV1）表達(dá)，與腎癌患者的預(yù)后差有關(guān)。

病毒與癌癥關(guān)系的研究過程及結(jié)果

　　由此看來，病毒感染與癌癥的關(guān)系值得深入研究。本研究也發(fā)表在《自然·遺傳學(xué)》上。

　　染色體碎裂與癌癥的關(guān)系

　　在染色體的復(fù)制過程中，有時會出現(xiàn)一種被科學(xué)家稱為染色體碎裂的災(zāi)難性大規(guī)模基因重組。染色體碎裂的細(xì)胞一般會死亡，如果不幸存活下來，就會引發(fā)癌癥。

　　雖然近年來科學(xué)家對染色體碎裂的機(jī)制有了一些研究，但是對于染色體碎裂的成因、出現(xiàn)的頻率，以及對細(xì)胞的影響，仍需要深入的研究。

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　　來自哈佛大學(xué)路德維希中心等研究機(jī)構(gòu)的科學(xué)家，基于 PCAWG 數(shù)據(jù)庫深入研究了癌癥中的染色體碎裂事件。

　　他們發(fā)現(xiàn)染色體碎裂事件普遍存在于所有癌癥類型之中，在有幾種癌癥類型當(dāng)中，出現(xiàn)的頻率甚至超過 50%。從功能上看，染色體碎裂有助于癌基因的擴(kuò)增，還會導(dǎo)致 DNA 錯配修復(fù)相關(guān)基因失活。

染色體碎裂的檢測方法極其在各種癌癥中的分布

　　總之，這個研究表明，染色體碎裂是驅(qū)動癌癥基因組進(jìn)化的重要過程。這個研究也發(fā)表在《自然·遺傳學(xué)》上。

　　云計算與癌癥基因組數(shù)據(jù)分析

　　今天要介紹的最后一個研究是歐洲分子生物學(xué)實驗室（EMBL）發(fā)在《自然·生物技術(shù)》的研究成果。

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　　他們帶來了一個叫做 Butler 的計算工具，它可以幫助科學(xué)家在公有云和學(xué)術(shù)云上開展大規(guī)模的基因組分析。

　　Butler 包括創(chuàng)新的異常檢測和自我修復(fù)功能，與當(dāng)前方法相比，該方法將數(shù)據(jù)處理和分析的效率提高了 43％。通過 Butler，可以高效、統(tǒng)一地處理 PCAWG 項目中的 725TB 癌癥基因組數(shù)據(jù)。

算法的工作流程

　　這篇論文的剩下內(nèi)容奇點糕也看不懂了，大家感興趣的話自己去看看論文吧。

　　結(jié)語

　　如今，科研的方式已經(jīng)與幾十年前大不相同，全球的科學(xué)家們通過云技術(shù)分享，數(shù)據(jù)的獲取不再是難題。

　　根據(jù)《自然》雜志評論的數(shù)據(jù)，2019 年，共有來自 146 個國家/地區(qū)的八萬三千余名研究者從歐洲信息學(xué)研究所獲取 DNA 數(shù)據(jù)，總下載量達(dá)到 6.7PB，這相當(dāng)于大約 2300 億個完整的人類基因組。

　　而這樣的共享還會隨著數(shù)據(jù)的可及性增加。

　　當(dāng)前科研要考慮的已經(jīng)不再是基因數(shù)據(jù)本身，包括與其匹配的臨床信息的收集、基因組信息與醫(yī)療保健系統(tǒng)的整合、參與者的隱私保護(hù)、國際統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的建立等等，這些都是當(dāng)下已經(jīng)不得不思考并解決的問題。

　　這將是一個更加廣闊的世界。

總結(jié)

以上是生活随笔為你收集整理的38种癌症、2659份样本，举全球之力破解癌症全基因组密码的全部內(nèi)容，希望文章能夠幫你解決所遇到的問題。

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