深夜 11 點(diǎn)，上海兒童醫(yī)學(xué)中心，一臺(tái)小兒心臟手術(shù)已持續(xù)超過 7 個(gè)小時(shí)。心胸外科大夫陳會(huì)文此時(shí)已經(jīng)很累了。下了手術(shù)臺(tái)，他靠著墻，給一位浙大教授發(fā)去一條信息：

　　“歐陽兄，盼望您的神藥，今天手術(shù)，止血到現(xiàn)在。”

　　止血，醫(yī)護(hù)人員花了整整 4 個(gè)小時(shí)。“這個(gè)過程很是煎熬，”陳會(huì)文想起在一次會(huì)議時(shí)聽說過的神奇膠水——

　　來自浙江大學(xué)的歐陽宏偉教授說，他的團(tuán)隊(duì)發(fā)明了一種新型水凝膠，能夠有力粘附于濕潤器官組織表面，在光的控制下迅速成膠，快速修補(bǔ)動(dòng)脈、心臟等創(chuàng)口，并耐受住血液流動(dòng)或心臟收縮時(shí)產(chǎn)生的壓力。

　　神奇“膠水”目前已在豬等大型動(dòng)物上證實(shí)了有效性。“歐陽當(dāng)時(shí)給我看過一段實(shí)驗(yàn)視頻，讓我眼前一亮。”陳會(huì)文說。5 月 14 日，相關(guān)論文 A strongly adhesive hemostatic hydrogel for the repair of arterial and heart bleeds 在《自然通訊》雜志發(fā)表。第一作者為浙大基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士后洪逸。

　　中科院院士劉昌盛認(rèn)為，這一研究完美地解決了醫(yī)用組織膠水在動(dòng)態(tài)、濕性、大出血組織截面處的止血和封閉問題，并且操作便捷，會(huì)受到臨床醫(yī)生們的青睞。

　　在濕滑的表面，牢牢粘附

　　功能化的即時(shí)止血和封閉傷口是臨床上一個(gè)巨大的需求。“如果能設(shè)計(jì)出一種‘膠水’，讓醫(yī)生告別縫線，傷口極速愈合，出血帶來的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)大大降低。”4 年前，歐陽宏偉開始了一項(xiàng)“閱讀天書”計(jì)劃，他說，人體就是一本豐富而精妙的材料學(xué)“天書”，蘊(yùn)含著許多生物材料的設(shè)計(jì)思路。

　　補(bǔ)心“膠水”是一種新型水凝膠。這正是“天書”給研究人員最初的提示。“我們的皮膚、肌腱、軟骨等都可以看做是不同成分和配比的水凝膠。”歐陽宏偉認(rèn)為，可以模仿細(xì)胞外基質(zhì)來做一種具有修復(fù)功能的水凝膠。其中最大的挑戰(zhàn)在于——界面，它要修補(bǔ)的界面是濕的。

　　濕，是普通膠水的“克星”。我們都有在墻上粘一個(gè)不干膠掛鉤的經(jīng)驗(yàn)，要保證掛鉤粘得牢固，墻面必須干燥無塵。墻面有水，掛鉤就粘不住。“而人體環(huán)境濕的。”歐陽宏偉說，“尤其是血管破裂處，流動(dòng)的血液沖擊傷口，普通的‘膠水’還沒粘碰上可能就被沖走。”

圖：雙交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)和濕面粘附原理示意圖

　　研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)出一種全新的水凝膠 Matrix Gel，它的主要成分為明膠(GelMa)和光板機(jī)分子修飾的透明質(zhì)酸（HA-NB），對光敏感。只要光“一聲令下”，這種材料就迅速進(jìn)入成膠階段，長出兩層網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，從流動(dòng)的液態(tài)變相為固態(tài)：首先是明膠上的雙鍵自行交聯(lián)，產(chǎn)生第一層網(wǎng)絡(luò)；同時(shí)，HA-NB 的醛基與明膠上的氨基酸產(chǎn)生交聯(lián)，形成第二層網(wǎng)絡(luò)。“雙層網(wǎng)絡(luò)極大的提升了材料的力學(xué)性能，變得更抗壓。” 洪逸說，更令人驚喜的是，HA-NB 的光生醛基還能與組織界面的氨基反應(yīng)，形成共價(jià)鍵，“醛基就像膠水伸出的一雙手，牢牢地抓住組織表面。”

　　這一創(chuàng)造性的設(shè)計(jì)，讓“膠水”就能在活動(dòng)的、濕面的組織上應(yīng)付自如。實(shí)驗(yàn)表明，補(bǔ)心“膠水”的粘附力可以抵抗 290mmHg 的壓力，遠(yuǎn)高于常規(guī)收縮血壓( 60–160mmHg)。

　　成功了！豬心破裂修復(fù)實(shí)驗(yàn)

　　豬的心臟大小與結(jié)構(gòu)與人的心臟最為接近，跳動(dòng)心臟大出血是目前最難止的血。研究人員在豬搏動(dòng)的心臟上穿了一個(gè) 6 毫米直徑的孔，鮮血噴濺而出。這時(shí)，研究人員在傷口擠入 Matrix Gel，再用一束紫外光進(jìn)行照射，幾秒鐘之內(nèi)，血止住了。

　　在無需縫合的狀態(tài)下，創(chuàng)口得到了完美閉合，術(shù)后，研究小組對參與實(shí)驗(yàn)的豬進(jìn)行了為期兩周的恢復(fù)期檢測，均未發(fā)現(xiàn)手術(shù)導(dǎo)致的任何異常。

圖：心臟止血過程實(shí)拍

　　“從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的角度來說，這是心臟外科止血的一次革新。”陳會(huì)文用“震撼”兩字描述他看到實(shí)驗(yàn)視頻的印象。在此之前，研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)在豬肝臟大面積出血，豬頸動(dòng)脈破裂等情況下測試 Matrix Gel 的性能，均顯示了良好的修補(bǔ)性能。“于是我們想試試，對于難度最大的心臟破裂，Matrix Gel 的能力如何。”歐陽宏偉說。

　　除了濕面修補(bǔ)這一挑戰(zhàn)外，新型的水凝膠還體現(xiàn)了一定的強(qiáng)度。這種膠水能抵抗血液壓力和心臟跳動(dòng)的收縮壓，同時(shí)，受紫外光控制的成膠過程，也讓修補(bǔ)過程變得易于操控。

　　萬能的生物“膠水”？

　　在許多外科手術(shù)中，術(shù)后止血工作繁瑣而艱巨，也是手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的敏感環(huán)節(jié)。 “在臨床上，我們用來止血的藥物、材料有 10 多種，速度較慢。對于動(dòng)脈和主要臟器大出血沒有有效的快速止血手段。很多時(shí)候我們能做的只有等待。希望這項(xiàng)技術(shù)能夠早日走向臨床，解決我們外科手術(shù)普遍的難題。”陳會(huì)文說。

　　“不僅僅是修補(bǔ)血管、心臟，外科醫(yī)生在很多情況下都在‘補(bǔ)漏’，他們需要趁手的材料。”歐陽宏偉說，Matrix Gel 是通過對 FDA 認(rèn)證的天然蛋白和多糖進(jìn)行改性而來，具有很好的生物相容性。“它有可能用于其他很多組織修復(fù)。”洪逸認(rèn)為，由于這種材料方便注射，這為體外進(jìn)行內(nèi)組織修復(fù)提供了可能。

　　“下一步，我們研發(fā)出強(qiáng)度更好，也更便于操控的膠水。”歐陽宏偉說。陳會(huì)文則對這一材料走向臨床滿懷期待：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果應(yīng)用到臨床還有較長的道路，比如這種凝膠與人體其他組織的相容性、在血肉模糊的外科手術(shù)視野下是否有同樣的效果、凝膠的安全性等。“期待盡快開展臨床相關(guān)研究，真正做到止血‘無痕’”。

　　論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-019-10004-7

　　文：周煒

　　圖：課題組

　　編輯：周煒

　　原創(chuàng)：浙江大學(xué)學(xué)術(shù)委員會(huì)

總結(jié)

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