來源：奇點網

　　2018 年 8 月，我們曾報道華人科學家發現腫瘤能通過外泌體釋放 PD-L1，猖狂地壓制全身免疫系統，造成患者免疫力低下。

　　不過，它們猖狂到頭了，科學家已經找到對付腫瘤外泌體的辦法。

　　最近，加州大學舊金山分校的 Robert Blelloch 教授團隊發現，腫瘤分泌的外泌體可能進入腫瘤引流淋巴結和脾臟中，抑制免疫細胞。他們還發現，抑制腫瘤外泌體的形成和釋放，能消除多種腫瘤對 PD-L1 抑制劑的耐藥性，并讓免疫系統形成對該腫瘤的長期免疫記憶，使其充當了腫瘤疫苗。

　　此外，該研究還指出，在某些癌癥中，將腫瘤組織中的 PD-L1 表達水平作為預測免疫治療效果的標志物，是不準確的，而血液中的 PD-L1 水平也應當是一個需要考慮的因素。相關研究發表在頂級期刊《細胞》上，論文的第一作者是 MauroPoggio 博士和 TianyiHu 博士[1]。

Robert Blelloch 教授

　　從論文來看，Robert 團隊應當是在 2018 年那篇《自然》論文發表之前，就獨立發現了腫瘤通過外泌體釋放 PD-L1 壓制全身免疫系統的現象，所以這篇文章將從發現之初開始講起。

　　PD-（L）1 抑制劑開啟了癌癥免疫治療的新時代，但是其局限也同樣為大家所熟知，那就是只有一小部分人（10%-30%）能從該療法中獲益[2]。為了解決這個問題，在進行免疫治療前，人們通常會先對患者腫瘤組織的 PD-L1 表達水平進行檢測，以便找出可能對免疫治療獲益的患者。

　　從原理上看，這個辦法是行得通的，癌細胞利用 PD-L1 蛋白抑制免疫系統，那么 PD-L1 表達水平更高的腫瘤也應該更能響應免疫治療，這在很多臨床研究中也得到了證實。

　　不過，Robert 團隊在研究前列腺癌時，卻發現了令人捉摸不透的現象。研究人員對癌細胞 PD-L1 的轉錄水平和蛋白水平進行檢測發現，前列腺癌細胞 PD-L1 的 mRNA 水平足足是黑色素瘤細胞的 15 倍，經過一系列對 mRNA 翻譯率的檢測，研究者認為，相比黑色素瘤細胞，前列腺癌細胞應當是生產了更多的 PD-L1 蛋白的。

　　可奇怪的是，這兩種癌細胞表面的 PD-L1 蛋白水平卻是相當的。更奇怪的是，黑色素瘤能很好地響應 PD-L1 抑制劑，而前列腺癌卻不行[3]。

前列腺癌細胞的 PD-L1mRNA 的水平要高得多

　　Robert 團隊開始尋找前列腺癌細胞生產的巨量 PD-L1 蛋白的去處。既然蛋白已經產生了，那它肯定不可能憑空消失。他們先是檢測了細胞內的蛋白降解系統，并沒有發現 PD-L1 被降解的線索。

　　那這些 PD-L1 蛋白到底去哪兒了呢？既不在細胞內，又沒有被降解，那只能是被分泌到細胞外了。

　　于是，研究人員檢測了前列腺癌細胞的胞外囊泡，終于找到了消失的 PD-L1 蛋白的蹤跡。并且發現，這些 PD-L1 蛋白都是通過外泌體被釋放的（外泌體是胞外囊泡的一種）。

前列腺癌細胞釋放含 PD-L1 蛋白的外泌體

　　腫瘤細胞通過外泌體釋放 PD-L1，自然不是為了干好事。

　　研究人員發現，這些外泌體中的 PD-L1 蛋白，在體外能夠抑制T細胞的活化。他們在小鼠中也發現，這些外泌體在腫瘤引流淋巴結，這個免疫細胞阻擊腫瘤細胞轉移的前沿陣地，抑制T細胞的活化和增殖，推動腫瘤的進展。此外，脾臟中的免疫細胞也受到了影響。

　　發現了問題，就可能找到解決問題的辦法。既然含 PD-L1 的外泌體對腫瘤的進展至關重要，那么外泌體也可能是其弱點。

　　外泌體的產生需要很多蛋白的幫助，包括一個叫 NSMASE2 的酶，負責的外泌體生成，和一個叫 RAB27A 的酶，參與外泌體的分泌過程[4，5]。

　　研究人員通過 CRISPR 技術，將前列腺癌細胞的 NSMASE2、RAB27A 或者 PD-L1 基因分別敲除，檢測發現，這些癌細胞的增殖能力都沒有受到影響，只是 PD-L1 或者外泌體被消除了。

　　將這些癌細胞注射到模型小鼠中，以正常的前列腺癌細胞作為對照。檢測發現，對照組小鼠出現了明顯的腫瘤生長。而 PD-L1 缺失或者不能分泌外泌體的癌細胞，并不能在小鼠中形成腫瘤，并且長期生存率遠強于對照組。

　　以上實驗說明，外泌體對前列腺癌的發展是至關重要的，而之前發現的前列腺癌對 PD-L1 抑制劑的抗性，可能可以通過抑制外泌體來解決。

敲除外泌體能抑制前列腺癌的發展

　　不僅如此，當對這些曾經接種過缺陷癌細胞的小鼠，再注射正常癌細胞時，發現其也不能在小鼠體內形成腫瘤了，小鼠形成了全身性的免疫記憶，這些失去外泌體的癌細胞充當了腫瘤疫苗！

　　而這個發現的意義不止局限于前列腺癌，之前的研究發現，結直腸癌只能對 PD-L1 抑制劑有部分響應，研究人員推測外泌體在其中發揮了抗藥作用。

　　于是，他們將癌細胞的外泌體分泌能力消除后，再用 PD-L1 抑制劑進行治療，發現明顯提升了用 PD-L1 抑制劑治療的效果，部分解除了腫瘤的耐藥性。當然，在結直腸癌中，敲除外泌體的作用不如前列腺癌好。

　　消除腫瘤細胞的外泌體，能增強 PD-L1 抑制劑的治療效果

　　這項研究在多種腫瘤中證明，腫瘤會釋放外泌體壓制全身的免疫系統，促進腫瘤的進展，印證了之前的研究，并將指導人們繼續探索其他類型的腫瘤，是否也能通過外泌體的釋放來壓制免疫系統。

　　并且，他們還找到了克制腫瘤分泌外泌體能力的靶點，證實抑制該靶點可以抑制外泌體的形成，克服 PD-L1 抑制劑的耐藥性，并且還有助于機體形成腫瘤免疫記憶，這為提升免疫治療效果開辟了新的道路。

　　此外，這個研究還指出，目前通過檢測腫瘤組織 PD-L1 蛋白水平的方法，并不能作為準確的免疫治療標志物，還需要考慮血液外泌體中 PD-L1 的水平，至少在前列腺癌中是這樣。

總結

以上是生活随笔為你收集整理的癌细胞竟然会偷袭T细胞指挥部！科学家找到反制办法的全部內容，希望文章能夠幫你解決所遇到的問題。

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