2020年4月24日，《自然·通訊》(Nature Communications)在線發(fā)表了北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心(BIOPIC)、生命科學(xué)學(xué)院白凡課題組的研究論文：Mapping the spreading routes of lymphatic metastases in human colorectal cancer（人類結(jié)直腸癌向淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的路徑研究）。

據(jù)WHO最新統(tǒng)計(jì)，結(jié)直腸癌是全球范圍內(nèi)發(fā)病率排名第三、致死率排名第二的癌種。原發(fā)性結(jié)直腸癌向近端淋巴系統(tǒng)及遠(yuǎn)端器官的轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致病人死亡的重要原因，然而遠(yuǎn)端器官轉(zhuǎn)移的發(fā)生是否依賴于近端淋巴轉(zhuǎn)移的形成是個(gè)頗受爭議的問題，并且近端淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移路徑因缺乏有效的研究方法而未被揭示。

在本篇工作中，研究者嚴(yán)格篩選入組研究對象，全面精細(xì)取樣，創(chuàng)新生物信息分析方法，將癌灶克隆組成進(jìn)行解析，重構(gòu)結(jié)直腸癌在時(shí)間、空間尺度的轉(zhuǎn)移歷史與路徑。首先，研究者對入組的10個(gè)結(jié)直腸癌病例的原位病灶、肝臟轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行多點(diǎn)取樣，確保樣本對于癌灶的代表性；對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶全面陽篩，并按照其物理位置分為三站，即旁系(Paracolic)、中間(Intermediate)、中央(Central)淋巴結(jié)病灶，采用顯微切割的方式提取腫瘤組織進(jìn)行研究(圖1)。

圖1:?病人入組(a)及取樣策略(b,c)示意圖

接著，對樣本進(jìn)行高深度外顯子組測序后，采用多種生物信息學(xué)方法高精度解析癌灶的克隆占比，利用鴿巢原理（又名狄利克雷抽屜原理、鴿籠原理。其中一種簡單的表述法為：若有n個(gè)籠子和n+1只鴿子，所有的鴿子都被關(guān)在鴿籠里，那么至少有一個(gè)籠子有至少2只鴿子。另一種為：若有n個(gè)籠子和kn+1只鴿子，所有的鴿子都被關(guān)在鴿籠里，那么至少有一個(gè)籠子有至少k+1只鴿子。）重構(gòu)樣本的克隆組成，構(gòu)建克隆進(jìn)化樹，進(jìn)而判斷結(jié)直腸癌病人內(nèi)克隆的發(fā)展及轉(zhuǎn)移的歷史，最終確定出穩(wěn)定的、最大概率的腫瘤轉(zhuǎn)移網(wǎng)絡(luò)(圖2)。

圖2:?還原克隆組成(a)、克隆發(fā)展歷史(b),?繪制腫瘤轉(zhuǎn)移路徑(c,d)

研究者發(fā)現(xiàn)在入組的病人中，已知的結(jié)直腸癌驅(qū)動(dòng)突變(driver alterations) ，例如APC、KRAS、TP53突變等，大多發(fā)生在早期，存在于所有的癌細(xì)胞中。在所有的轉(zhuǎn)移事件中，單克隆轉(zhuǎn)移(monoclonal seeding)和多克隆轉(zhuǎn)移(multiclonal seeding)方式分別占比26.2% 和73.8%，多克隆轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌發(fā)生轉(zhuǎn)移的主要形式。

通過對結(jié)直腸癌病人轉(zhuǎn)移路徑的還原，研究者發(fā)現(xiàn)37.7%的轉(zhuǎn)移事件并不直接來自于原發(fā)灶的播散，而是來自轉(zhuǎn)移灶的再轉(zhuǎn)移播散(Metastases-to-metastases)。值得注意的是，不同淋巴結(jié)病灶的再轉(zhuǎn)移能力有很大的差異，本研究在5個(gè)病例中發(fā)現(xiàn)了擁有高轉(zhuǎn)移潛能的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶。

非常有趣的是，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移不是依照簡單的由近及遠(yuǎn)的順序傳播，而是存在著大量跨站“跳躍”轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象。對于遠(yuǎn)端肝臟轉(zhuǎn)移來說，它既可以起源于原發(fā)病灶，也可以來自淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶亦或肝臟上已經(jīng)存在的轉(zhuǎn)移灶；在病例Patient_9中，兩個(gè)肝轉(zhuǎn)病灶分別來自原位播種與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶的二次轉(zhuǎn)移(圖3)，這說明結(jié)直腸癌遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的來源不能一概而論。

該工作創(chuàng)新利用生物信息學(xué)方法，首次在時(shí)間和空間尺度上精細(xì)繪制了結(jié)直腸癌病人的轉(zhuǎn)移圖譜，為解決結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移的相關(guān)重要問題提出了直接解答。

圖3:?結(jié)直腸癌病人淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(a)、遠(yuǎn)端肝臟轉(zhuǎn)移(b)的路徑還原及3種轉(zhuǎn)移模式(c,d,e)

北京大學(xué)BIOPIC、生命科學(xué)學(xué)院博士生張沖，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院博士生張林、徐田磊、俞亮，北京大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤轉(zhuǎn)化研究中心助理研究員薛瑞棟為共同第一作者，國家癌癥中心、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)學(xué)張海增教授與北京大學(xué)BIOPIC、生命科學(xué)學(xué)院白凡研究員為通訊作者。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-020-15886-6

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總結(jié)

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