進(jìn)化 (Evolution)

?"生命之樹 (Tree of Life)"以原核生物界 (Monera)開始，并通過原生生物 (Protists)延伸。細(xì)胞、細(xì)胞器?(如線粒體和葉綠體)，以及所有主要的代謝途徑?(Metabolic pathways)都是從早期原核?(Prokaryotic)細(xì)胞進(jìn)化而來的。

"生命之樹"進(jìn)化譜系 (Evolutionary lineage)的五界系統(tǒng)?(5種背景色)

Monera, 原核生物界；Cyanobacteria, 藍(lán)藻；Bacteria, 細(xì)菌

Protista, 原生生物界；Unicellular algae, 單細(xì)胞藻類；Protozoa, 原生動物

Ref. Fundamentals of Microbiology, 11 Edition, 2018, FIGURE 3.10

?分類學(xué)?(Taxonomy)。在生物學(xué)中，分類學(xué)是根據(jù)共同特征對生物的命名、定義 (限定)和分類 (Classifying groups)的科學(xué)研究。生物被分成分類單元 (Taxa/Taxon)，這些分類單元被賦予一個分類等級 (Taxonomic rank)；一個給定等級的組可以聚合成一個更高等級的更具包容性的組，從而創(chuàng)建一個分類層次結(jié)構(gòu)?(Taxonomic hierarchy)。現(xiàn)代生物學(xué)中，主要的等級是：域 (Domain)、界 (Kingdom)、門?(Phylum，在植物學(xué)中有時用"Division")、綱 (Class)、目 (Order)、科 (Family)、屬 (Genus)和種 (Species)。

Taxonomy: 域 (Domain)、界、門、綱、目、科、屬 、種

Species: Specific Organism (eg, Homo Sapiens)

chordata,?脊索;?carnivora,?食肉目

Ref. www.slideshare.net/IlanaKovach/biology-60812034

二項命名法

?瑞典植物學(xué)家卡爾·林奈 (Carl Linnaeus)被認(rèn)為是當(dāng)前分類學(xué)體系的奠基人，他開發(fā)了一個被稱為林奈分類學(xué) (Linnaean taxonomy)的層級系統(tǒng)，用于對生物體進(jìn)行分類，并使用二項命名法?(Binominal nomenclature)為生物體命名。

?在分類學(xué)中，二項命名法?(Binomial nomenclature, 也稱"two-term naming system"、"two-name naming system"或"binary nomenclature")是一種命名生物物種的正式系統(tǒng)，通過給每個生物物種一個由兩個部分組成的名稱?(二者都使用拉丁文語法形式)來命名，盡管它們可以基于來自其它語言的單詞。這樣的名稱稱為二項式名稱?(Binomial name)或學(xué)名?(Scientific name)；更非正式地，它也被稱為拉丁名?(Latin name)。

Ref. https://microbiologynote.com/binomial-nomenclature/

?由此，通常每個生物體的名稱由其所屬的屬 (Genus)和一個特定的修飾語 (種加詞)組成，該修飾語進(jìn)一步描述了該屬。這兩個詞一起構(gòu)成了物種名稱。以常見的人類腸道細(xì)菌大腸桿菌為例 (Escherichia coli)，埃希氏菌 (Escherichia)是屬名，而"coli"是將特定物種識別為大腸桿菌的特殊修飾語。種加詞后面有時也會有命名者的姓名，生物學(xué)名部分均為拉丁文、且為斜體。

?細(xì)菌進(jìn)化的驅(qū)動因素。突變 (Mutations)，水平基因轉(zhuǎn)移?(Horizontal gene transfer, HGT)，以及各種各樣的微環(huán)境 (Microenvironments)，這三者使微生物 (Microorganisms)種類繁多。人類對環(huán)境的影響會影響微生物的進(jìn)化。

? HGT指遺傳信息在生物體之間的移動，例如抗生素抗性 (Antibiotic resistance)基因在細(xì)菌之間的傳播 (從父代到子代的情形除外)，推動病原體進(jìn)化。一旦轉(zhuǎn)移，基因和病原體會繼續(xù)進(jìn)化，通常會導(dǎo)致細(xì)菌產(chǎn)生更大的耐藥性。許多抗性基因很久以前在自然環(huán)境中進(jìn)化而來，沒有人為的影響，但這些基因現(xiàn)在正在迅速傳播到人類病原體中。

? 所有基因 (不僅是耐藥基因)都可能發(fā)生水平轉(zhuǎn)移、并通過自然選擇增殖，也包括毒力決定因子?(Virulence determinants)。

? HGT的發(fā)生有3種常見的遺傳機(jī)制：

細(xì)菌的水平基因轉(zhuǎn)移機(jī)制

?①?轉(zhuǎn)化?(Transformation)：細(xì)菌從環(huán)境中吸收DNA；②?接合?(Conjugation)：細(xì)菌直接將基因轉(zhuǎn)移到另一個細(xì)胞 (或細(xì)菌)；③?轉(zhuǎn)導(dǎo)?(Transduction)：噬菌體 (細(xì)菌病毒)將基因從一個細(xì)胞轉(zhuǎn)移到另一個細(xì)胞。

?系統(tǒng)發(fā)育樹?(Phylogenetic trees)。由于無性繁殖 (Asexual reproduction)，水平基因轉(zhuǎn)移 (HGT)的頻繁發(fā)生，物種的傳統(tǒng)概念并不能很好地適用于微生物?(Not readily applicable to microbes)。系統(tǒng)發(fā)育樹/系統(tǒng)發(fā)生樹/進(jìn)化樹能最好地反映生物的進(jìn)化相關(guān)性 (Evolutionary relatedness)。

當(dāng)前“生命之樹”的簡化系統(tǒng)發(fā)育樹

Endosymbiosis (細(xì)胞內(nèi)共生)。橙色虛線：Proteobacteria (變形菌門) - mitochondrion (線粒體)；藍(lán)色虛線：Cyanobacteria (藍(lán)藻菌) - chloroplast (葉綠體)

真核生物域中的紅色字體為原生生物，如Amoebozoa, (變形蟲)

Ref. Fundamentals of Microbiology, 11 Edition, 2018,?FIGURE 3.11

共同祖先LUCA

?大約37億年前，經(jīng)歷了包括益生質(zhì) (Prebiotic)、原生質(zhì) (Protocell)和原生命?(Progenote)的一系列階段的進(jìn)化后，共同祖先?(The last universal common ancestor,?LUCA)出現(xiàn)了。LUCA具有當(dāng)今所有生物體中普遍存在的細(xì)胞特征?(Cellular features)。從LUCA開始，推測出現(xiàn)了細(xì)菌和古細(xì)菌域 (Bacteria and Archaea domains)，即原核生物 (Prokaryotes)；隨后真核域 (Eukarya domain)，即真核生物 (Eukaryotes)從古菌譜系 (Archaea lineage)中分支。

??如今遺傳和分子基礎(chǔ)的根本差異 (Fundamental differences in genetic and molecular endowments)被用來組織與劃分這3個域內(nèi)的所有生物體。CPR?(Candidate Phyla Radiation, 候選門級輻射類群)和TACK?(四個古菌組的首字母縮寫：Thaumarchaeota, Aigarchaeota, Crenarchaeota和Korarchaeota)是這棵樹上最新添加的。

?原生生物?(Protist)是任何非動物、植物或真菌的真核生物。雖然原生生物很可能有一個共同的祖先，但 (用排除法來排除其它真核生物意味著)原生生物不會形成自然群體或進(jìn)化枝 (Natural group, or clade)。因此，一些原生生物與動物、植物或真菌的關(guān)系可能比它們與其他原生生物的關(guān)系更密切；然而，與藻類 (Algae)、無脊椎動物 (Invertebrates)和原生動物 (Protozoans)類群 (Groups)一樣，為了方便，使用了生物類別"Protist"。對原生生物的研究被稱為原生生物學(xué) (Protistology)。

? 下圖的系統(tǒng)發(fā)育樹，其構(gòu)建是基于31個常見蛋白質(zhì)家族的、清洗后的多行串聯(lián)比對 (Cleaned and concatenated alignment)，共覆蓋了191個物種 (基因組已被完全測序)。

已被完全測序的生物的整體系統(tǒng)發(fā)育樹

綠色部分，古菌域?(Archaea)；紅色，真核域 (Eukaryota)；藍(lán)色，細(xì)菌域 (Bacteria)

Ref.?itol.embl.de/itol.cgi

研究細(xì)菌耐藥性的意義

? 耐藥性的研究涉及在人類疾病、畜牧業(yè)或漁業(yè)中，凡是與細(xì)菌感染有關(guān)的領(lǐng)域。在這些領(lǐng)域中，隨著耐藥細(xì)菌的大量出現(xiàn)及廣泛傳播，相關(guān)研究逐漸成為全球備受關(guān)注的議題。耐藥細(xì)菌的特征如：耐藥基因 (Antimicrobial resistance genes)、毒力因子 (Virulence-associated genes)、質(zhì)粒分型 (Plasmid types)、以及不同菌株間親緣關(guān)系 (Phylogenetic relationship among different strains)，對細(xì)菌耐藥性流行病學(xué)及分子生物學(xué)的研究有著十分重要的意義。

耐藥菌

? 隨著多重耐藥菌甚至泛耐藥菌的廣泛流行，尤其是對目前臨床治療細(xì)菌感染的兩類“最后一道防線” (碳青霉烯、多黏菌素和萬古霉素)耐藥的菌株，嚴(yán)重威脅了人類和動物的健康。

? 面對越來越嚴(yán)峻的細(xì)菌耐藥性形勢，加強(qiáng)耐藥菌株的監(jiān)控以及耐藥菌株特征的分析顯得尤為重要。精確、快速、便捷地獲得耐藥菌株的詳盡信息 (包括耐藥基因、毒力因子、質(zhì)粒分型等特征) 以及菌株間親緣關(guān)系等數(shù)據(jù)對于對抗細(xì)菌耐藥性研究將會有很大的幫助。

耐藥基因

??最重要的兩個基因碳青霉烯耐藥基因blaNDM-1和多黏菌素耐藥基因mcr-1均是由質(zhì)粒介導(dǎo)的可轉(zhuǎn)移耐藥基因，可在不同種屬細(xì)菌 (如blaNDM-1在鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯氏菌和大腸桿菌中均有發(fā)現(xiàn))或不同媒介間相互傳播擴(kuò)散，同時還可與其它耐藥基因共存而成為 “超級細(xì)菌”，使得治療這些細(xì)菌造成的感染性疾病更加困難。

毒力因子

??毒力，病原體致病能力的強(qiáng)弱。毒力因子，構(gòu)成細(xì)菌毒力的物質(zhì)?(Virulent factor, VF)，主要包括侵襲力和毒素。①?侵襲力，病原菌在機(jī)體內(nèi)定殖、突破機(jī)體的防御屏障、內(nèi)化作用、繁殖和擴(kuò)散的能力。②?毒素，按來源、性質(zhì)和作用等的不同，可分為外毒素和內(nèi)毒素兩大類，而在大多數(shù)情況下，外毒素一般簡稱毒素。

? 病原菌之所有能感染宿主并且在宿主環(huán)境中繁殖，通常就是依靠一系列的毒力因子之間相互協(xié)調(diào)作用起作用。所以研究病原菌的毒力因子，對于了解病原菌和宿主之間的相互作用有非常重要的作用。

? 相關(guān)數(shù)據(jù)庫如“病原菌毒力因子數(shù)據(jù)庫” (VFDB, an integrated and comprehensive online resource for curating information about virulence factors of bacterial pathogens)，由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院研發(fā)，使用廣泛。兩個網(wǎng)頁：①默認(rèn)網(wǎng)頁: www.mgc.ac.cn/VFs/main.htm;?② 豐富的JavaScript接口及使用VFanalyzer: www.mgc.ac.cn/cgi-bin/VFs/v5/main.cgi。

? 來自VFDB數(shù)據(jù)庫默認(rèn)網(wǎng)頁的結(jié)核分枝桿菌 (H37Rv)的毒力相關(guān)基因的基因組定位：

? ??

Mtb的毒力基因的基因組位置

耐藥基因 vs?毒力基因

? 兩種概念不同的基因分類，一般沒有任何關(guān)聯(lián)或相關(guān)性 (強(qiáng)交集或互斥)。耐藥基因一般有酶 (eg, β-內(nèi)酰胺酶)、外排泵、管家基因 (eg, rpoB)、脂多糖修飾基因；毒力基因一般包括：纖毛等細(xì)胞黏附因子、鐵載體、分泌系統(tǒng)等。

全基因組測序?qū)τ诩?xì)菌耐藥性研究的意義

? 傳統(tǒng)的技術(shù)手段如聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng) (Polymerase chain reaction， PCR) 和脈沖場凝膠電泳 (Pulsed field gel electrophoresis，PFGE) 等得到的結(jié)果不夠全面且精確度低，對于現(xiàn)有的研究存在很大的局限性。由于全基因組測序技術(shù) (Whole genome sequencing, WGS) 和生物信息學(xué)分析 (Bioinformatics analysis)能夠快速、詳盡地得到耐藥細(xì)菌的特征，也能更加精細(xì)地判斷不同菌株間的進(jìn)化關(guān)系，逐漸成為更加有效的技術(shù)手段，為耐藥性研究提供了有效的幫助。

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總結(jié)

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