蛋白降解靶向嵌合體(Proteolysis-Targeting Chimeras, PROTACs)，是一種新的具有良好前景的藥物類型，其結(jié)構(gòu)類似于啞鈴，通過(guò)一個(gè)連接子(linker)連接?“靶蛋白的配體”以及“E3泛素連接酶的招募配體”。換言之，PROTAC分子的一端與興趣靶蛋白結(jié)合，另一端與E3泛素連接酶結(jié)合。而E3泛素連接酶可通過(guò)將一種叫做泛素的小蛋白“粘貼”在靶蛋白上，將靶蛋白標(biāo)記為缺陷或受損蛋白。之后，利用細(xì)胞內(nèi)在的蛋白“粉碎機(jī)”（即26S蛋白酶體）可以識(shí)別和降解被標(biāo)記的靶蛋白。PROTACs技術(shù)最大的優(yōu)勢(shì)之一是能夠使?jié)撛诎悬c(diǎn)從“無(wú)成藥性”(undruggable)變成“有成藥性”。大多數(shù)傳統(tǒng)小分子藥物的原理是結(jié)合酶或受體的活性位點(diǎn)來(lái)發(fā)揮作用，然而PROTACs可以通過(guò)任何角落位置抓住靶蛋白。

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PROTACs發(fā)揮作用模式圖

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本文整理了近期關(guān)于PROTACs的文章供大家參考。

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（1）Cell：建立開放可獲取的靶向激酶降解數(shù)據(jù)資源集2

來(lái)自Dana-Farber癌癥研究所的Eric S. Fischer, Nathanael S. Gray以及韓國(guó)科學(xué)技術(shù)研究所Taebo Sim團(tuán)隊(duì)在Cell雜志上發(fā)表的一項(xiàng)研究中，繪制了首張可降解激酶圖譜，鑒定出了大約200種可被降解的激酶，相比之前文獻(xiàn)報(bào)道的57種有了大大提高，并建立了開放獲取的數(shù)據(jù)集。

此外作者還對(duì)影響靶向蛋白降解效率的關(guān)鍵變量進(jìn)行了探索，發(fā)現(xiàn)與激酶親和力最高的分子并不是降解最有效的，其他因素如三元復(fù)合物形成、靶蛋白表達(dá)豐度、泛素連接酶以及連接子的設(shè)計(jì)等也非常重要。作者最后還發(fā)現(xiàn)蛋白酶體對(duì)于大多數(shù)激酶的降解是依賴于p97蛋白的。這項(xiàng)工作可以促進(jìn)激酶降解劑的研發(fā)以及加速它們開發(fā)用于癌癥和其他疾病治療的新策略。

(PMID: 33275901?DOI: 10.1016/j.cell.2020.10.038)

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來(lái)源：51xxziyuan.com

與50位技術(shù)專家面對(duì)面20年技術(shù)見證，附贈(zèng)技術(shù)全景圖

總結(jié)

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