來源：【iNature】

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從多能干細胞 (PSC) 體外生成生殖細胞可以對未來的生殖醫學和動物育種產生重大影響。十年前，在小鼠中建立了體外配子發生。然而，在任何其他物種中尚未實現誘導原始生殖細胞樣細胞（PGCLCs）產生配子。

2022年4月7日，日本東京大學Mami Oikawa等人在Science?在線發表題為“Functional primordial germ cell–like cells from pluripotent stem cells in rats”的研究論文，該研究展示了從大鼠 PSC 中誘導功能性 PGCLC。該研究顯示浮動聚集體中的外胚層樣細胞形成大鼠 PGCLC。性腺體細胞支持PGCLCs的成熟和表觀遺傳重編程。

當將大鼠 PGCLC 移植到無生殖細胞大鼠的輸精管時，產生了有功能的精子細胞，進而產生健康的后代。由于大鼠在生理上比小鼠更類似于人類，大鼠的體外配子發生系統提供了篩選代內或跨代遺傳疾病的致病因素的機會。大鼠模型的進步應該使研究人員更接近于實現適用于家畜育種和生殖醫學的生物系統。

另外，2021年9月7日，京都大學Mitinori Saitou團隊在Cell?Stem?Cell?在線發表題為“In vitro reconstitution of the whole male germ-cell development from mouse pluripotent stem cells”的研究論文，該研究展示了多能干細胞 (PSC) 對整個雄性生殖細胞發育的體外重建。小鼠胚胎干細胞 (mESCs) 被誘導成 PGC 樣細胞 (mPGCLCs)，這些細胞被擴增以進行表觀遺傳重編程。在優化條件下重建的睪丸中，這種 mPGCLCs 分化為具有適當發育轉變、基因表達和細胞周期動力學的精原細胞樣細胞，并作為具有適當雄激素表觀基因組的生殖干細胞樣細胞 (GSCLCs) 穩健擴增。重要的是，GSCLCs 顯示出旺盛的精子發生，不僅在體內移植到睪丸中，而且在睪丸移植的體外培養下，產生的精子細胞有助于生育后代。通過結合對雄性生殖細胞發育三個階段的忠實概括，該研究為 PSC 的體外雄性配子發生創造了一個范例（點擊閱讀）。

在哺乳動物中，作為精子和卵子前體的原始生殖細胞 (PGC) 從前原腸胚外胚層中出現。使用轉基因小鼠的研究發現了對 PGC 命運至關重要的關鍵誘導信號和轉錄調節因子。然而，早期胚胎中 PGC 的數量較少（小鼠中約 40 個）提供了有限數量的材料來訪問指定生殖細胞時的特定時間窗口。

2011 年的一項開創性研究通過將小鼠多能干細胞 (PSC) 分化為能夠在體內進行配子發生的 PGC 樣細胞 (PGCLC)，在體外重建了小鼠生殖樣細胞，并通過輔助生殖技術產生了正常的后代。包括人類在內的其他哺乳動物 PSC 的類似體外系統揭示了 PGC 規范的保守和不同機制 。盡管小鼠 PGCLC (mPGCLC) 研究是在十年前進行的，但尚未報道任何其他物種能夠產生配子的功能齊全的體外衍生的 PGCLC。在這項研究中，展示了從大鼠 (Rattus norvegicus) 的 PSC 中成功生成功能性 PGCLC。

rPGCLC 的功能驗證（圖源自Science?）

大鼠和小鼠具有共同的重要特征；然而，它們是不同的物種，在生理、藥理學、認知和行為方面存在很大差異。盡管鼠胚胎干細胞 (ESC) 是 40 多年前衍生的，但由于培養要求嚴格，分離具有生殖能力的大鼠 ESC 已被證明更具挑戰性。

在過去的十年中，已經開發出從多能干細胞產生生殖細胞的方法，用于研究發育和體外配子發生。然而，體外衍生的生殖細胞的后代僅在小鼠中獲得。該研究展示了從大鼠 PSC 中誘導功能性 PGCLC。該研究顯示浮動聚集體中的外胚層樣細胞形成大鼠 PGCLC。性腺體細胞支持PGCLCs的成熟和表觀遺傳重編程。

當將大鼠 PGCLC 移植到無生殖細胞大鼠的輸精管時，產生了有功能的精子細胞，進而產生健康的后代。由于大鼠在生理上比小鼠更類似于人類，大鼠的體外配子發生系統提供了篩選代內或跨代遺傳疾病的致病因素的機會。大鼠模型的進步應該使研究人員更接近于實現適用于家畜育種和生殖醫學的生物系統。

參考消息：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abl4412

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總結

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