背景：大腦皮層的神經生理學復雜性已經被證明反映了成人意識水平的變化，但在發育中的大腦中仍然不完全了解。本研究旨在探討與年齡和麻醉狀態轉變相關的皮質復雜性變化。本研究驗證了以下假設：皮質復雜性(1)隨著發育年齡的增加而增加，(2)在全身麻醉時降低。

方法：這是一項單中心、前瞻性研究，研究對象為年齡在8-16歲、接受全身麻醉手術的健康兒童。選擇這個年齡范圍是因為它反映了大腦網絡的成熟。從術前意識恢復時開始收集全頭皮(16通道)無線腦電圖數據。使用Lempel-Ziv算法測量并分析基線、用藥前、全麻維持和臨床恢復期的皮質復雜性。通過比較原始復雜度值與保留功率譜但通過相位隨機化生成的替代時間序列的復雜度值，分析了頻譜功率對Lempel-Ziv復雜度的影響。

結果：基線時空Lempel-Ziv復雜度隨年齡增長而增加，當將頻譜功率歸一化后，年齡對皮質復雜性沒有顯著影響。全身麻醉與時空復雜性顯著降低相關，在術后恢復期間，時空復雜性超過了基線水平。當正常化時，全身麻醉的復雜性也有類似的降低，但在恢復過程中，復雜性仍然顯著降低。

結論：皮質復雜性隨年齡增長而增加，全身麻醉時降低。當控制麻醉引起的意識擾動時的頻譜變化時，這種關聯仍然顯著，但與發育年齡無關。本文發表在Anesthesiology雜志。

1.介紹

腦是全身麻醉藥的主要靶器官，但手術期間的神經生理監測仍無標準。缺乏標準化的監測策略可能反映了對意識的精確神經關聯的不完全理解。在兒童群體中，識別意識背后的神經生物學過程尤其具有挑戰性，因為大腦在發育過程中經歷了相當大的結構和功能變化，導致大量大腦網絡的形成和完善。因此，皮層的振蕩模式和頻譜特性會隨著年齡和全身麻醉而發生很大的變化。此外，網絡中樞(促進信息傳遞的高度連接的大腦區域)經歷了顯著的發育成熟，在全身麻醉時非常容易受到功能破壞。兒童手術期間腦監測的候選策略需要考慮隨年齡增長而發生的神經發育變化。其中一種方法是測量皮質的神經生理復雜性，以下簡稱皮質復雜性。皮層復雜性可以被廣泛地認為是代表神經活動的差異或多樣性，并可以使用數學算法進行分析。Lempel-Ziv算法就是這樣一種評估神經信號復雜度的方法。它是一種符號序列分析方法，用于測量數據序列的“可壓縮性”或可變性。在成年人中，先前的研究已經證明了不同麻醉藥物類別中，Lempel-Ziv復雜性的變化與意識水平的變化之間的相關性。然而，在需要手術和麻醉的兒童人群中，皮質復雜性還沒有得到嚴格的研究。因此，分析Lempel-Ziv復雜性可以作為一種候選策略，用于識別不同年齡的神經發育和意識狀態麻醉介導的擾動期間皮質信號復雜性的變化。這項實證和理論研究的目的是確定皮質復雜性隨年齡和全麻期間的變化。具體來說，本研究驗證了皮質復雜性會隨著發育年齡的增加而增加，在全身麻醉時則會降低的假設。我們研究了8-16歲的兒童群體，因為這個年齡范圍反映了大腦網絡的顯著成熟時期。此外，這個年齡的兒童更有可能參與麻醉前基線意識評估。

2.EEG數據采集和處理

采用無線腦電圖系統記錄16個Ag/AgCl頭皮電極的腦電圖，采用國際10-20系統。用于數據分析的腦電圖分段如圖1所示。術前閉眼靜息狀態記錄基線(n=50)腦電圖數據(范圍3.27-5.97min)。所有受試者用藥前腦電圖數據均提取于2分鐘片段，記錄于全身麻醉誘導前5min內，并盡可能接近于誘導前。如果是預先給藥，所選擇的分段至少在靜脈給藥后2min(n=18)或口服給藥后20min(n=3)。記錄全麻維持期間和手術切口至停止麻醉維持劑之間的大約中間時間的腦電圖數據(5min)。

圖1研究范式。紫色方塊表示提取用于分析的腦電圖數據的分段。對于每個分段，腦電圖信號都進行預處理。首先，通過視覺檢測剔除不良信道和偽影明顯的噪聲時段。其次，在Chronux分析工具箱中使用10秒窗口(步長為5秒)的局部線性回歸方法對信號進行去趨勢化，在EEGLAB工具箱中使用eegfiltnew函數進行50 Hz低通濾波。第三，利用EEGLAB工具箱中的擴展infomax算法對信號進行獨立分量分析。通過對時域波形、功率譜和空間頭皮地形圖的目視檢查，識別并去除代表心臟、眼睛、肌肉或其他瞬態偽影的獨立成分。

3.復雜度分析

我們使用Lempel-Ziv算法來確定不同狀態下皮層動力學的復雜性。Lempel-Ziv復雜性是一種符號序列分析方法，作為大腦活動的時間和時空復雜性的替代度量。在本研究中，我們評估了多個通道的時空復雜性和單個通道的時間復雜性。

時空復雜度的測量方法如前所述。具體來說，應用希爾伯特變換估計瞬時振幅，然后將其分割為4s窗口，重疊50%。然后使用平均值作為每個通道的閾值將數據轉換為二進制值。然后將數據窗口轉換為二進制矩陣，其中行表示通道，列表示時間點。矩陣的復雜度采用時空Lempel-Ziv算法進行評估，該算法反映了不同時空模式的數量。當矩陣為隨機時，時空Lempel-Ziv復雜度趨于較高；如果通道的行為相似(或相同)，Lempel-Ziv復雜度低。由于在完全隨機的情況下，固定長度序列的Lempel-Ziv復雜度值最大，我們將原始時空Lempel-Ziv復雜度均值歸一化，該均值來自n=50個的替代數據，這些數據通過隨機變換每個時間點的原始空間順序生成；因此，合成的時空Lempel-Ziv復雜度值范圍為0到1。為了測試Lempel-Ziv復雜度是否由頻譜變化所解釋，我們將時空Lempel-Ziv復雜度通過相位隨機化生成的替代時間序列(n=50)的平均值歸一化，該替代時間序列保留了每個通道的信號的頻譜輪廓。如果復雜性變化完全是由于頻譜變化，則各階段的Lempel-Ziv復雜度值的差異將完全保留在替代數據的Lempel-Ziv復雜度值中;因此，歸一化的時空Lempel-Ziv復雜度將接近于1，并且在各階段之間是相等的。如果復雜度的變化不是由頻譜變化引起的，則替代數據的Lempel-Ziv復雜度值的變化與時空Lempel-Ziv復雜度值的變化是不同的，而歸一化的時空Lempel-Ziv復雜度將反映頻譜變化之外的信號多樣性。最后，在所有可用窗口上平均時空Lempel-Ziv復雜度和歸一化時空Lempel-Ziv復雜度值，作為每個狀態和參與者的最終估計。

為了測量單個通道的時間復雜度，分析了每個通道中不同時間模式的數量。然后，這些數據被n=50個替代數據的平均值歸一化，這些替代數據是由隨機變換每個通道的時間順序產生的，以獲得時間Lempel-Ziv復雜度。我們進一步通過將時間Lempel-Ziv復雜度與通過相位隨機產生的n=50個替代時間序列的平均值進行比較，來檢驗不同狀態的Lempel-Ziv復雜度的差異是否由于頻譜變化造成的。時間Lempel-Ziv復雜度和標準化時間Lempel-Ziv復雜度值在所有窗口中平均，作為每個通道、狀態和參與者的最終估計。

4.?人腦網絡的成熟模擬

為了評估腦網絡成熟度和復雜性之間的一般關系，我們使用耦合的Stuart-Landau模型模擬了一個大規模的功能性腦網絡，該模型實現在一個由人類擴散張量成像獲得的神經解剖學信息支架上。比較模擬腦網絡模型中振蕩的復雜性值，以評估網絡樞紐結構發育變化的影響。我們選擇Stuart-Landau模型是因為它可以復制不同類型的大腦信號的振蕩動力學。耦合的Stuart-Landau模型定義如下：

這里，復變量zj(t)確定節點(腦區)j在時刻t的狀態，j=1,2,...,N。通過組平均擴散張量成像獲得解剖結構A,n=82個節點。Ajk由大腦區域j和k之間的連接權值決定。在前人研究的基礎上，我們通過調節Ajk來模擬大腦網絡的成熟，研究表明中樞結構與發育年齡相關。因此，我們額外使用了弱(連接強度比10個最強的樞紐低十分之一)和強(連接強度比10個最強的樞紐大五倍)樞紐結構來模擬大腦網絡成熟的影響。使用三種不同的腦解剖結構進行如下腦網絡模型仿真。λj>0時，振蕩器的動力學穩定在一個極限環上；λj<0時，振蕩器的動力學穩定在一個穩定焦點上。我們調制λ=λj從-3到3，δλ=0.2。ωj是每個振蕩器j的初始角固有頻率。為了簡化模型，我們采用平均頻率為10Hz、標準差為0.3Hz的高斯分布來模擬閉眼靜息狀態下窄頻帶的人類腦電圖活動。我們在0到0.5區間控制振蕩j和K之間的耦合項Kjk=K，δK=0.01，決定大腦各區域之間的整體連接強度。為了使模型更加真實，我們引入了腦區之間的時間延遲τjk=Djk/s，腦區軸突的平均速度s=7ms，腦區之間的距離Djk。在時間延遲τjk后，大腦區域j接收連接區域k的輸入。當時滯小于振蕩周期的四分之一時，模型結果沒有本質上的不同。我們用1000離散步驟的Stratonovich-Heun方法數值求解Stuart-Landau模型的微分方程。產生的信號的前10秒被丟棄，后50秒被用來分析每個仿真。在一個模擬中，每個腦區在每個分岔參數λ和耦合強度K處產生自己的自發振蕩動力學。以不同的頻率配置重復仿真50次，以獲得統計魯棒性。在模擬的不同分岔參數λ和耦合強度K下的腦信號中，我們選擇了能夠代表意識狀態的特定參數集下的腦狀態。計算網絡中全局同步水平的變化，稱為配對相關函數（pair correlation function），選取在一定耦合強度K下具有最大配對相關函數的狀態作為各分岔參數λ的意識狀態。

這里如果所有相位都相等則r(t)=1，但如果所有相位都是隨機分布的則r(t)接近0。在配對相關函數最大的狀態下誘導對整個腦網絡的整體脈沖刺激，從刺激反應的復雜性來觀察。與刺激項u(t)耦合的Stuart-Landau模型如下:

這里p是T=t2-t1時期刺激的強度。我們設定p=30，刺激持續時間T=100ms。在一次迭代中，我們在10個不同的隨機時間點誘導刺激。每個刺激被單獨應用于一個頻率配置內產生的信號。通過比較刺激前后的瞬時振幅值計算顯著性響應。在每次迭代中，對刺激后的每個節點j的I(t)采用節點j基線幅值的均值和SD歸一化。基線值的獲得總共使用100秒，包括10個試次，每次迭代的刺激前為10秒。計算了具有低、中、高中心結構連接的腦網絡模型的Lempel-Ziv復雜度。

5.結果頻譜分析

圖2顯示了頻譜性質的年齡相關變化。前額和頂葉區域的基線歸一化γ功率和頂葉區域的β值與年齡相關，而基線θ值與年齡負相關。總功率隨著年齡的增長而下降，在8歲時達到峰值，隨后在基線、維持和恢復階段出現下降。隨著年齡的增加，總功率在不同區域和頻段也有下降的趨勢。在維持期間，頂區的歸一化θ波功率呈負相關。

圖2歸一化頻譜性質的年齡相關變化。(A)在基線、維持期和恢復期，前額(頂部)和頂葉(底部)腦區標準化腦電圖功率隨年齡變化的組水平譜。(B)在基線、維持期和恢復期的每個頻帶中，年齡與額葉和頂葉腦區正常腦電圖功率之間的Spearman相關性。

頻譜性質的組水平變化如圖3所示。總的來說，在全麻期間，δ功率和α均增加，而較高頻帶功率降低。在總功率方面，全身麻醉誘導的總功率增加(γ除外)，大多數頻率恢復后回到基線水平。

圖3 歸一化功率的組水平頻譜性質。

(A)額葉(頂部)和頂葉(底部)區域的基線、維持和恢復期的標準化功率作為頻率的函數。

(B)基線、維持和恢復期每個頻帶的歸一化功率的地形表示(注意每個頻帶的比例尺的差異)。

與年齡相關的皮質復雜性變化麻醉前意識基線狀態與年齡、時空Lempel-Ziv復雜度呈正相關，也與年齡、平均時間Lempel-Ziv復雜度呈正相關。同樣，這兩項指標都與年齡有顯著的線性關聯(圖4A，B)。當這些數據被歸一化以解釋頻譜效應時，歸一化時空Lempel-Ziv復雜度和歸一化平均時間Lempel-Ziv復雜度沒有相關性。同樣，線性關聯也沒有統計學意義(圖4C，D)。顳葉Lempel-Ziv復雜度和歸一化顳葉Lempel-Ziv復雜度的區域分析反映了上述全腦平均結果。當我們通過改變窗口分析的持續時間進行穩健性測試時，結果在定性上是相似的。

圖4麻醉前基線期間皮質復雜性的年齡相關變化。(A)時空Lempel-Ziv復雜性。(B)平均時間Lempel-Ziv復雜度。(C)歸一化時空Lempel-Ziv復雜度。(D)閉眼麻醉前基線期腦電圖數據歸一化平均顳葉Lempel-Ziv復雜度。

腦網絡成熟對模擬人腦模型復雜性的影響

由于我們的研究設計假設但沒有測量參與者隊列中的大腦網絡發展，我們采用了一種有原則的方法來評估發展網絡的復雜性，即：由中樞結構逐漸增加的網絡定義的復雜性。在模擬擾動之后，復雜性在計算大腦模型中被測量，該模型由人類神經解剖學提供，并在弱、中等和強中樞結構之間進行比較。隨著網絡樞紐結構連接強度的增加，Lempel-Ziv的復雜性在整個模擬大腦模型中顯著增加(圖5)。

圖5 Lempel-Ziv模擬大腦模型的復雜性與網絡樞紐連接強度的變化

咪達唑侖預處理對腦電圖功率和皮層復雜性的影響在整個大腦測量時，咪達唑侖藥物治療前與皮質復雜性的變化無關(圖6A)。然而，無論是時間Lempel-Ziv復雜度還是歸一化時間Lempel-Ziv復雜度在中央區和頂葉都發現了區域復雜性的增加。咪達唑侖藥物治療前與正常腦電圖功率的頻率和區域特異性變化相關。在大腦的所有區域，都出現了θ波的減少和β波的增加，額葉和前額葉α波的減少。

圖6咪達唑侖預處理對皮質復雜性的影響。(A)首次術中麻醉給藥前腦電圖數據的時空Lempel-Ziv復雜度、歸一化時空Lempel-Ziv復雜度、平均顳葉Lempel-Ziv復雜度和歸一化平均顳葉Lempel-Ziv復雜度。(B)使用咪達唑侖和不使用咪達唑侖時顳葉Lempel-Ziv復雜性和歸一化顳葉Lempel-Ziv復雜性的地形表征。(C)時間Lempel-Ziv復雜度和歸一化時間Lempel-Ziv復雜度的區域分析。

全身麻醉對皮質復雜性的影響

在全麻穩定維持階段，兩種復雜性測試的皮質復雜性均較基線值下降，其中時空Lempel-Ziv復雜性較基線下降最大。在全麻維持期，復雜性的變化與頻譜功率無關。在恢復期間，時空Lempel-Ziv復雜度超過基線值；但在控制頻譜變化后，恢復過程中歸一化時空Lempel-Ziv復雜度較基線顯著降低。除了恢復期恢復到基線水平時的歸一化平均時間Lempel-Ziv復雜度外，平均時間Lempel-Ziv復雜度分析也發現了類似的結果。標準化顳葉Lempel-Ziv復雜性結果的區域變化與全腦平均數據相似。總的來說，當我們改變分析窗口持續時間時，這些結果是一致的。在使用麻醉(n = 11)和不使用麻醉(n = 38)的維持時期的時空Lempel-Ziv復雜性的事后分析中，除了麻醉組的標準化時空Lempel-Ziv復雜性更高之外，沒有任何差異。

6.討論

本研究以手術麻醉兒童為研究對象，驗證了腦電圖皮層復雜性隨發育年齡增加而增加，隨全身麻醉而降低的假設。在基線記錄中，年齡與皮質復雜性呈正相關，進一步的分析表明，這可歸因于頻譜變化。我們通過研究代表發育的模擬腦網絡的復雜性，通過一種原則性的方法來支持這一經驗發現。該分析表明，隨著網絡結構連接強度的增加，復雜性也隨之增加。在麻醉狀態轉換過程中，我們發現全麻維持階段的皮質復雜性較閉眼基線降低。此外，意識恢復后，歸一化時空復雜度與基線相比仍然降低。總的來說，我們發現年齡和麻醉介導的意識水平擾動與皮質復雜性的變化有關，年齡相關的變化可能是頻譜變化導致的，正如我們的模擬結果所表明的，功能結構的進化。皮質復雜性會隨著年齡的增長而增加的假說是由這一時期的發育成熟決定的。結構和功能的改變，如白質密度的增加，長程連接，和網絡連接，可以產生一個更少的可簡化和更“復雜”的大腦網絡。此外，對兒童和青少年大腦網絡發展的研究表明，網絡功能的分化、專門化和組織，可能導致神經振蕩活動的更大多樣性，并使用復雜性算法進行測量。事實上，之前對使用Lempel-Ziv復雜度算法分析的靜息狀態腦磁圖數據的研究表明，兒童和青少年時期的復雜性顯著增加，并持續到整個生命周期，在60歲達到頂峰。我們的結果與此一致，但這種影響可歸因于頻譜特性的變化，而Fernández等人的研究并未對頻譜特性進行控制。考慮到大腦網絡在這一時期發生的變化的幅度，除了頻譜特性之外，在復雜性方面缺乏年齡效應有點令人驚訝，但這可能是由幾個因素造成的。首先，我們沒有控制發育異質性。還有一種可能是，復雜性的標準化測量不夠敏感，無法測量發育差異，但需要明顯更大的擾動。即使在控制頻譜變化的情況下，全身麻醉顯著下降的有力發現也支持這一解釋。還應考慮到，盡管8至16歲的兒童發生了巨大的發育變化，但仍有可能這個年齡范圍可能無法捕捉到規范化復雜性中可識別差異所需的結構和功能變化。此外，一個發展中的網絡可能會引起頻譜和復雜性的變化。我們的計算大腦模型發現，具有更強中樞結構的網絡會產生更復雜的網絡，這進一步支持了經驗的年齡相關結果。此外，我們小組先前的研究表明，異丙酚給藥會破壞網絡樞紐結構，這與全身麻醉復雜性的降低是一致的。使用Lempel-Ziv算法進行復雜性分析，得到了動態結果。術前咪達唑侖給藥增加了中央區和頂葉區復雜性，而全麻時復雜性整體降低。我們組以前的研究表明，亞麻醉氯胺酮給藥的復雜性與氯胺酮麻醉時的復雜性相似。雖然亞麻醉狀態中復雜性增加的機制尚不清楚，但已證明γ-氨基丁酸A型受體激動劑，如異丙酚，可以誘導反常興奮。此外，苯二氮卓類藥物已被證明可以增加中央和頂葉區域的β活性，這與我們觀察到的β活性增加一致。支持的是，一項時間復雜度和β功率的事后分析顯示了正相關，在控制頻譜變化后，在無用藥前組緩解，但在咪達唑侖組仍然顯著。這表明復雜性和功率之間存在關聯，這可能是咪達唑侖對腦電圖的同時作用。然而，最近一項亞麻醉氧化亞氮的研究表明腦電圖復雜性降低(香農復雜性)。各種亞麻醉藥物對兒童皮質復雜性的影響仍是一個未決的問題。此外，可能會有特定區域的變化(圖7B)，但需要進一步的調查，包括高密度記錄，才能完全解決這一問題。

圖7全身麻醉對皮質復雜性的影響(A)時空Lempel-Ziv復雜度(左上)，平均時間Lempel-Ziv復雜度(左下)，歸一化時空Lempel-Ziv復雜度(右上)，標準化平均時間Lempel-Ziv復雜度(右下)腦電圖數據的基線、維持期和恢復期。(B)基線、維持和恢復時期的時態Lempel-Ziv復雜性和標準化時態Lempel-Ziv復雜性的地形表征。主要的意識理論認為，空間和時間信息的多樣性對意識處理很重要。全身麻醉期間皮質復雜性的顯著降低，與頻譜變化無關，這表明復雜性的測量可能有助于開發成人和兒童人群的實時監測模式。值得注意的是，這項研究中的復雜性測量反映了意識水平，盡管在大量神經發育期間發生了與年齡相關的能量變化。在我們的研究中，所有兒童的時空復雜性和平均時間復雜性都有所下降;然而，當數據歸一化后，時空復雜性分析組的9名兒童和平均時間復雜性分析組的7名兒童在全麻維持期間的復雜性實際增加。額外的年齡、麻醉劑量或通道排斥反應的事后分析不能解釋這種增加(數據未顯示)。最近，我們小組在動物模型中人為地將觀察到的意識水平與包括復雜性在內的各種腦電圖測量方法分離開來。然而，正如本研究所指出的，僅僅因為狀態相關和神經生理動態變化可以在實驗室環境中分離，并不意味著它們在自發的生理、藥理或病理狀態轉變中不相關。這些發現表明，使用標準化復雜性分析的單一定量意識替代可能不足以可靠地確定所有患者的意識水平，未來的發展研究也應解決組合不同的測量。為了證實我們的研究結果與以往研究中顯示的跨發育的頻譜特征一致，我們分析了該隊列腦電圖的絕對功率和歸一化功率。與之前對學齡兒童和青少年兒童的研究相似，我們觀察到全身麻醉時，大多數大腦區域的絕對腦電圖功率隨年齡而下降。此外，當數據標準化時，區域差異與這一時期發生的發展結構和功能變化保持一致。具體來說，有一種向更快的振蕩活動的普遍轉變。當我們分析全麻期間的頻譜數據時，我們發現絕對功率增加，δ功率增加，γ功率減少，α活動的前向化，這與之前在這個發育時期所顯示的一致。

7.局限性

這項調查有幾個局限性。首先，這是一項沒有標準麻醉方案的觀察性研究，雖然這是實用的，但我們無法詳細分析單個麻醉藥物的作用。我們進行了事后分析，以調查一氧化二氮和最小肺泡濃度值對復雜性的影響。雖然我們在解釋這些數據時很謹慎，因為這些子樣本較小，但結果與總體結果是一致的。此外，患者的特征可能存在，并可歸因于術前焦慮加劇，也可能影響復雜性和頻譜特性。此外，性別差異已被證明會影響發育過程中皮層的復雜性，未來更大規模的研究應該解決這一問題。在考慮Lempel-Ziv復雜性度量時，有幾個顯著的優點:它是非參數測量，可用于較短的數據段，并可用于非平穩數據。但是，由于測量需要對原始信號進行二值化，在分析過程中存在信息丟失的可能性，同時也會受到腦電圖慢波的影響。此外，這項研究是在手術期環境下進行的，受低腦電圖(16通道)密度的限制，在某些情況下，腦電圖通道的信息丟失可能會影響皮質復雜性的評估。然而，當我們重復我們的分析排除了壞通道的參與者，結果是相似的(數據沒有顯示)。綜上所述，皮質復雜性隨發育年齡增加而增加，在全身麻醉時降低。與年齡相關的皮質復雜性的增加可以由頻譜特性解釋，但根據建模數據，這與成熟的大腦網絡是一致的。相比之下，全身麻醉復雜性的降低超出了頻譜特性。總的來說，這些發現有助于越來越多的關于皮質復雜性以及意識的潛在神經關聯是如何受到年齡和麻醉狀態轉變的影響的研究。

總結

以上是生活随笔為你收集整理的Anesthesiology：儿童神经生理复杂性随发育年龄增加而增加但全身麻醉可降低的全部內容，希望文章能夠幫你解決所遇到的問題。

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