計算機輔助藥物設計完整版

第1 章 概論

一、藥物發現一般過程

新藥的研究有三個決定階段：先導化合物的發現，新藥物的優化研究，臨床與開發研究。計算

機輔助藥物設計的主要任務就是先導化合物的發現與優化。

二、合理藥物設計

1、合理藥物設計 (rational drug design )是依據與藥物作用的靶點，即廣義上的受體，如酶、受

體、離子通道、病毒、核酸、多糖等，尋找和設計合理的藥物分子。通過對藥物和受體的結構在分

子水平甚至電子水平的全面準確了解進行基于結構的藥物設計和通過對靶點的結構、功能、與藥物

作用方式及產生生理活性的機理的認識基于機理的藥物設計。CADD 通過內源性物質或外源性小分

子作為效應子作用于機體的靶點，考察其形狀互補，性質互補 (包括氫鍵、疏水性、靜電等)，溶劑

效應及運動協調性等進行分子設計。

2 、方法分類

(1)合理藥物設計有基于靶點結構的三維結構搜索和全新藥物設計等方法。后者分為模板定位

法、原子生長法、分子碎片法。

(2 )根據受體是否已知分為直接藥物設計和間接藥物設計。前者即通過結構測定已知受體或受

體-配體復合物的三維結構，根據受體的三維結構要求設計新藥的結構。受體結構測定方法：同源模

建 (知道氨基酸序列不知道空間結構時)，X 射線衍射 (可結晶并得到晶體時)，多維核磁共振技術

(在體液即在水溶液環境中)。后者通過一些配體的結構知識(SAR，計算機圖形顯示等)推測受體

的圖像，提出假想受體，采用建立藥效團模型或 3D-QSAR 和基于藥效團模型的三維結構搜索等方

法，間接進行藥物設計。

三、計算化學

計算化學包括分子模型、計算方法、計算機輔助分子設計(CAMD )、化學數據庫及有機合成設

計。

計算方法基本上可分為兩大類：分子力學 (采用經典的物理學定律只考慮分子的核而忽略外圍

的電子)和量子力學 (采用薛定諤方程考慮外圍電子的影響，分為從頭計算方法和半經驗方法)。

常用的計算應用有：(1)單點能計算：根據模型中原子的空間位置給出相應原子坐標的勢能；

(2 )幾何優化：系統的修改原子坐標使原子的三維構象能量最小化；(3 )性質計算：預測某些物理

化學性質，如電荷、偶極矩、生成熱等；(4 )構象搜索：尋找能量最低的構象；(5 )分子動力學模

擬：模擬分子的構象變化。

方法選擇主要有三個標準：(1)模型大小；(2 )可用的參數；(3 )計算機資源

四、計算化學中的基本概念

1、坐標系統

分為笛卡爾坐標 (三維空間坐標)和內坐標 (Z 矩陣表示，參數為鍵長、鍵角、二面角數據)。

前者適合于描述一系列的不同分子，多用于分子力學程序，有 3N 個坐標；后者常用于描述單分子

系統內各原子的相互關系，多用于量子力學程序，有3N-6 個坐標。

2 、原子類型：用來標記原子屬性。

3、勢能面

體系能量的變化被認為能量在一個多維的面上運動，這個面被稱為勢能面。坐標上能量的一階

導數為零的點為定點(原子力為零，局部或全局最穩定)。

4 、面積

Van der Waals 面積：原子以van der Waals 為半徑的球的簡單堆積。

1

分子面積：試探分子(常為半徑1.4? 的水分子)在Van der Waals 面積上滾動的面積(包括試

探球與分子的接觸面積和分子空穴產生的懸空面積)。

可接近面積：試探球在分子van der Waals 表面滾動時試探球原點處所產生的面積。

5、單位：鍵長多用? (埃，angstroms )，鍵能多用kcal/mol 表示。

五、計算機輔助藥物設計軟件及限制

目前CADD 存在的問題：蛋白質結構三維結構的真實性和可用性問題 (細胞膜上的受體或跨膜

蛋白離開原先環境，空間排列會發生很大變化，難以得到真實的三維空間結構；大量受體結構未知；

很多受體只有一級結構，獲得的三維結構有限)；受體-配體相互作用的方式問題；設計的分子能否

進行化學合成；藥物體內轉運、代謝和體內毒副作用問題等。

第2 章 分子力學

分子力學是基于原子間存在化學鍵、非鍵原子之間的范德華及靜電相互作用這一經典理論，通

過分子幾何、能量、振動光譜及其他物理性質的計算尋求分

總結

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