計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)分類

計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì) 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的概念 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)(computer-aided drug design，CADD)是以藥物分子的基礎(chǔ)，是新藥研究的工具。它依據(jù)生物化學(xué)、酶學(xué)、分子生物學(xué)以及遺傳學(xué)等生命科學(xué)的研究成果，針對這些基礎(chǔ)研究中所揭示的包括酶、受體、離子通道以及核酸等潛在的藥物設(shè)計(jì)靶點(diǎn)，并參考其他內(nèi)源性配體或者天然藥物產(chǎn)物的化學(xué)特征，設(shè)計(jì)出合理的藥物分子。 Logo * 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)分類 根據(jù)受體的結(jié)構(gòu)是否已知，分為直接藥物設(shè)計(jì)和間接藥物設(shè)計(jì)。 　　 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法始于1980年代早期。當(dāng)今，隨著人類基因組計(jì)劃的完成、蛋白組學(xué)的迅猛發(fā)展，以及大量與人類疾病相關(guān)基因的發(fā)現(xiàn)，藥物作用的靶標(biāo)分子急劇增加；同時(shí)，在計(jì)算機(jī)技術(shù)推動下，計(jì)算機(jī)藥物輔助設(shè)計(jì)在近幾年取得了巨大的進(jìn)展。 * * 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)分類的原理 首先通過X－單晶衍射技術(shù)獲得受體大分子結(jié)合部位的結(jié)構(gòu)，并且采用分子模擬軟件分析結(jié)合部位的結(jié)構(gòu)性質(zhì)，如靜電場、疏水場、氫鍵作用位點(diǎn)分布等信息。然后再運(yùn)用數(shù)據(jù)庫搜尋或者全新藥物分子設(shè)計(jì)技術(shù)，識別得到分子形狀和理化性質(zhì)與受體作用點(diǎn)相匹位配的分子，合成并測試這些分子的生物活性，經(jīng)過幾輪循環(huán)，即可以發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)化合物。 * 因此，計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)大致包括活性位點(diǎn)分析法、數(shù)據(jù)庫搜尋、全新藥物設(shè)計(jì)。 活性位點(diǎn)分析法 該方法可以用來探測與生物大分子的活性位點(diǎn)較好地相互作用的原子或者基團(tuán)。用于分析的探針可以是一些簡單的分子或者碎片，例如水或苯環(huán)，通過分析探針與活性位點(diǎn)的相互作用情況，最終可以找到這些分子或碎片在活性部位中的可能結(jié)合位置。由活性位點(diǎn)分析得到的有關(guān)受體結(jié)合的信息對于全新藥物的設(shè)計(jì)具有指導(dǎo)性。 * 數(shù)據(jù)庫搜尋 目前數(shù)據(jù)庫搜尋方法分為兩類 第一類是基于配體的，即根據(jù)藥效基團(tuán)模型進(jìn)行三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫搜尋。該類方法一般需先建立一系列活性分子的藥效構(gòu)象，抽提出共有的藥效基團(tuán)，進(jìn)而在現(xiàn)有的數(shù)據(jù)庫中尋找符合藥效基團(tuán)模型的化合物。 * 另一類方法是基于受體的，也稱為分子對接法，即將小分子配體對接到受體的活性位點(diǎn)，并搜尋其合理的取向和構(gòu)象，使得配體與受體的形狀和相互作用的匹配最佳。 * * 在藥物設(shè)計(jì)中，分子對接方法主要用來從化合物數(shù)據(jù)庫中搜尋與受體生物大分子有較好親和力的小分子，從而發(fā)現(xiàn)全新的先導(dǎo)化合物。分子對接由于從整體上考慮配體與受體的結(jié)合效果，所以能較好地避免其他方法中容易出現(xiàn)的局部作用較好，整體結(jié)合欠佳的情況。 全新藥物設(shè)計(jì) 它可以根據(jù)受體活性部位的形狀和性質(zhì)要求，讓計(jì)算機(jī)自動構(gòu)建出形狀、性質(zhì)互補(bǔ)的新分子，該新分子能與受體活性部位很好地契合，從而有望成為新的先導(dǎo)化合物；它通常能提出一些新的思想和結(jié)構(gòu)類型，但對所設(shè)計(jì)的化合物需要進(jìn)行合成，有時(shí)甚至是全合成。全新藥物設(shè)計(jì)方法出現(xiàn)的時(shí)間雖然不長，但發(fā)展極為迅速。 * 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)根據(jù)對象分類 基于受體結(jié)構(gòu)的藥物分子設(shè)計(jì)方法 Receptor-based drug design 基于配體(小分子)的藥物設(shè)計(jì)方法 Ligand-based drug design 目前設(shè)計(jì)的機(jī)理從結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變?yōu)樗幮C(jī)理的藥物設(shè)計(jì) (ADME)

總結(jié)

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