今天為大家介紹的是來自Matteo Dal Peraro團(tuán)隊(duì)的一篇關(guān)于預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)合的論文。蛋白質(zhì)是生命的重要分子組成部分，由于其特定的分子相互作用而負(fù)責(zé)大多數(shù)生物功能。然而，預(yù)測它們的結(jié)合界面仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。作者提出了一種幾何變換模型PeSTo，作用于僅標(biāo)有元素名稱的原子坐標(biāo)上。此模型可精確預(yù)測蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)界面，超越了當(dāng)前最好的相關(guān)模型，并且還可以高度自信地預(yù)測和區(qū)分涉及核酸、脂質(zhì)、離子和小分子的界面。其低廉的計(jì)算成本使得可以處理大量結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，如分子動力學(xué)集合，從而可以發(fā)現(xiàn)靜態(tài)實(shí)驗(yàn)解決的結(jié)構(gòu)中未被注意到的界面。

分子界面在生物學(xué)中是無處不在的，除了它們在建立細(xì)胞邊界和細(xì)胞內(nèi)組織方面起著核心作用外，在蛋白質(zhì)周圍尤其重要，蛋白質(zhì)通過與其他蛋白質(zhì)以及核酸、膜以及各種分子和離子相互作用來執(zhí)行其功能。預(yù)測給定蛋白質(zhì)可以與其他分子建立的相互作用仍然是生物學(xué)中的主要挑戰(zhàn)。目前最先進(jìn)的預(yù)測蛋白質(zhì)相互作用的方法針對的是預(yù)測特定的相互作用殘基/原子對，強(qiáng)烈依賴于殘基-殘基共同進(jìn)化模式的分析，因此僅限于蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用，或僅預(yù)測蛋白質(zhì)哪些區(qū)域容易相互作用。即使后者是一個(gè)較簡單的問題，但仍遠(yuǎn)未解決，大多數(shù)方法主要是發(fā)現(xiàn)適用于與其他蛋白質(zhì)相互作用的蛋白質(zhì)界面，強(qiáng)調(diào)蛋白質(zhì)表面的特征，在某些情況下也利用它們的序列特征。這些方法是極其耗時(shí)的，并且復(fù)雜化了其在蛋白質(zhì)組學(xué)規(guī)模的高通量應(yīng)用;此外，它們需要參數(shù)化，對3D結(jié)構(gòu)或模型的細(xì)節(jié)和誤差非常敏感。基于從頭折疊蛋白質(zhì)復(fù)合物的方法，同時(shí)發(fā)現(xiàn)相互作用界面和亞基構(gòu)象，例如AlphaFold-multimer，僅限于蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用，比從結(jié)構(gòu)預(yù)測相互作用界面要慢得多，并且受折疊是否成功影響。

為此，作者開發(fā)了一種基于旋轉(zhuǎn)等變的transformer神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，直接作用于蛋白質(zhì)原子，預(yù)測具有高置信度的相互作用界面，無需對物理系統(tǒng)參數(shù)化，運(yùn)行速度足夠快并可以處理大型結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)集。作者基于這個(gè)transformer開發(fā)了PeSTo，一種蛋白質(zhì)結(jié)合界面預(yù)測器。PeSTo被訓(xùn)練用于預(yù)測蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用界面，性能超過了目前的模型。由于該方法不依賴于任何顯式的物理化學(xué)特征參數(shù)化，因此訓(xùn)練以預(yù)測其他類型的結(jié)合界面是很容易的。

模型(PeSTo)

PeSTo，一種無需參數(shù)的幾何transformer，直接作用于蛋白質(zhì)的原子上。如上圖所示，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)被表示為以原子位置為中心的點(diǎn)云，并通過成對距離和相對位移向量描述其幾何形狀，以保證平移不變性。原子僅使用它們的元素名稱和坐標(biāo)，沒有添加任何數(shù)值參數(shù)化，例如質(zhì)量、半徑、電荷或疏水性。每個(gè)原子都與一個(gè)編碼結(jié)構(gòu)屬性的標(biāo)量狀態(tài)（q）和矢量狀態(tài)（p）相關(guān)聯(lián)。作者定義了一個(gè)幾何transformer操作作用于這些點(diǎn)云，如上圖a所示。所有最近鄰（nn）的原子之間的相互作用都使用幾何形狀（即距離和位移向量）和涉及的原子對的狀態(tài)進(jìn)行編碼。最后，模型利用多頭注意力層解碼和調(diào)節(jié)信息的傳播。幾何transformer操作具有平移不變性、旋轉(zhuǎn)等變性和原子順序和相互作用順序的獨(dú)立性。為了保持向量狀態(tài)的旋轉(zhuǎn)等變性，幾何transformer線性組合來自局部幾何和局部狀態(tài)向量的縮放向量，以基于局部上下文動態(tài)傳播向量狀態(tài)信息。注意力操作允許動態(tài)數(shù)量的最近鄰。在實(shí)踐中，具有固定數(shù)量的最近鄰比動態(tài)操作要高得多的計(jì)算效率。與在圖像上應(yīng)用卷積操作的方式相同，鏈接transformer可以在比單個(gè)操作的局部上下文更長的范圍內(nèi)傳播信息。因此，模型主要架構(gòu)基于自下而上的方法，從8個(gè)最近鄰（≈3.4 ?半徑）的小范圍上下文開始，一直到64個(gè)最近鄰（≈8.2 ?半徑）的長程相互作用（上圖b）。上下文的大小逐漸增加，使模型能夠逐步包含更多信息，同時(shí)對于深層模型而言，在計(jì)算需求和內(nèi)存方面更便宜。幾何變換器之間的殘差連接使得可以訓(xùn)練更深的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)。兩個(gè)額外的模塊在殘基水平上獨(dú)立地匯總基于原子的幾何描述，而不考慮殘基內(nèi)的原子數(shù)量，并預(yù)測每個(gè)氨基酸是否處于相互作用界面上（上圖c）。

蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)結(jié)合界面預(yù)測

作者使用超過30萬個(gè)來自PDB的蛋白質(zhì)進(jìn)行訓(xùn)練。PeSTo的輸出值范圍從0到1，用于預(yù)測哪些殘基參與蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)界面的形成，值為0表示殘基不參與交互，值為1表示殘基在界面上（上圖a）。文章首先與最近的類似方法ScanNet進(jìn)行了性能比較，結(jié)果表明在一個(gè)共有417個(gè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的基準(zhǔn)數(shù)據(jù)集上，PeSTo在無多序列比對的情況下表現(xiàn)優(yōu)于ScanNet，ROC曲線下面積為0.93比0.87。PeSTo的速度也比ScanNet快兩個(gè)數(shù)量級。此外，PeSTo還在MaSIF-site等其他算法的基準(zhǔn)數(shù)據(jù)集上表現(xiàn)出色，ROC曲線下面積為0.92，預(yù)測的界面優(yōu)于其他算法的預(yù)測結(jié)果。這些結(jié)果表明PeSTo是一種高效而準(zhǔn)確的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)界面預(yù)測方法。重要的是，該模型所需的運(yùn)行時(shí)間短，能夠高效地評估從分子動力學(xué)（MD）模擬中提取的大型結(jié)構(gòu)集合中的快照。作者將PeSTo應(yīng)用于從PPDB5中選擇的20個(gè)二元復(fù)合物的實(shí)驗(yàn)推導(dǎo)未綁定和綁定亞單位的1微秒原子級MD模擬的構(gòu)象進(jìn)行蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)界面預(yù)測（上圖c）。綁定和未綁定結(jié)構(gòu)以及MD采樣構(gòu)象的中位數(shù)ROC AUC分別為0.85、0.82和0.79。

一般蛋白質(zhì)結(jié)合界面預(yù)測

鑒于蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用預(yù)測的結(jié)果，作者擴(kuò)展了模型以發(fā)現(xiàn)和識別更多類型的界面，從而得到了一個(gè)通用的PeSTo模型，可以預(yù)測蛋白質(zhì)與其他蛋白質(zhì)以及核酸、離子、配體和脂質(zhì)之間的相互作用界面。作者使用包含各種預(yù)期相互作用類型的PDB結(jié)構(gòu)訓(xùn)練了一個(gè)通用的PeSTo模型。蛋白質(zhì)-核酸界面的界面預(yù)測幾乎與蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)界面一樣好，在測試集上達(dá)到了ROC AUC為0.89。該通用模型還可以檢測離子、配體和脂質(zhì)界面，它們在各自的測試集上的ROC AUC分別為0.87、0.86和0.77。在蛋白質(zhì)-脂質(zhì)預(yù)測方面的較差表現(xiàn)取決于PDB中蛋白質(zhì)-脂質(zhì)復(fù)合物的數(shù)量相對較少（僅占可用數(shù)據(jù)的0.7%）。作者隨后重新處理數(shù)據(jù)，在訓(xùn)練、驗(yàn)證和測試集之間保持最大化5％的序列同源性而不是30％，然后重新訓(xùn)練模型，作者發(fā)現(xiàn)平均ROC AUC內(nèi)穩(wěn)定地+-1％，證實(shí)了PeSTo在同源性降低方面的穩(wěn)定性。

預(yù)測人類蛋白質(zhì)組的結(jié)合界面的高通量研究

作者研究整個(gè)人類蛋白質(zhì)組，并分析所有潛在的蛋白質(zhì)界面，這些界面可以與其他蛋白質(zhì)、核酸、脂質(zhì)、配體和離子結(jié)合。為此，作者獲取了AlphaFold-European Bioinformatics Institute（AF-EBI）數(shù)據(jù)庫19,41中所有人類蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和模型，基于它們的pLDDT和PAE分?jǐn)?shù)選擇了7464個(gè)高質(zhì)量模型進(jìn)行進(jìn)一步分析。模型界面預(yù)測的質(zhì)量非常高，將預(yù)測的界面映射到UniProt注釋的特征表明，它們與預(yù)期的結(jié)合界面的功能具有一致性，結(jié)果如上圖a所示。值得注意的是，47%的UniProt注釋的突變位點(diǎn)位于預(yù)測的界面中，其中28%對應(yīng)致病的自然變異位點(diǎn)，14%對應(yīng)良性自然變異位點(diǎn)，而在隨機(jī)殘基中處于界面內(nèi)的基線為19%，如上圖b所示。除此之外，在預(yù)測界面的大規(guī)模分析中，作者觀察到某些界面類型之間強(qiáng)烈的分離性和部分界面類型之間的相當(dāng)大的重疊性，如圖c所示。前一種情況的例子是易于與蛋白質(zhì)或離子/配體相互作用的蛋白質(zhì)界面，它們高度分離。具有相當(dāng)大重疊的界面對中，其中一個(gè)界面是與其他蛋白質(zhì)相互作用，另一個(gè)界面與脂質(zhì)相互作用，這可能指向可逆的蛋白質(zhì)二聚體/寡聚體在膜上的存在。

結(jié)論

文章表明，通過蛋白質(zhì)原子坐標(biāo)的幾何變換即可高精度地檢測和分類蛋白質(zhì)結(jié)合界面，超越了目前已知的預(yù)測能力，而無需顯式地描述系統(tǒng)的物理和化學(xué)性質(zhì)。所有這些都可以用較少的計(jì)算資源和非常快的速度來實(shí)現(xiàn)，可以分析大型結(jié)構(gòu)集合，例如由分子動力學(xué)模擬產(chǎn)生的集合，這揭示了研究蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)的動態(tài)特征的機(jī)會。

參考資料

Krapp, L.F., Abriata, L.A., Cortés Rodriguez, F. et al. PeSTo: parameter-free geometric deep learning for accurate prediction of protein binding interfaces. Nat Commun 14, 2175 (2023).?

https://doi.org/10.1038/s41467-023-37701-8

總結(jié)

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