肝星狀細胞（hepatic stellate cell，HSC)的活化和增殖是肝纖維化發生發展的中心環節和共同通路。活化的HSC可以分泌基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)，引起ECM降解相對不足，過多沉積在肝內，導致肝纖維化形成。目前，MMPs已成為肝纖維化基因治療的重要靶點。MMPs家族按底物不同主要有間質膠原酶、明膠酶、間質溶解素和膜型MMPs（MT-MMPs）4類。研究發現，將MMPs的表達質粒轉染肝纖維化大鼠，可促進Ⅰ/Ⅲ型膠原的降解,逆轉纖維化。

MMPs是由HSC表達的一種膠原酶,在肝損傷的急性期,HSC短暫表達MMP23、MMP213和uPA,基質降解;在肝損傷的晚期,HSC活化,表達模式發生了變化,產生一系列能降解正常肝基質的MMPs,如較常見的前MMP22和膜型MMP21,同時也可以抑制纖維化肝中積聚的纖維狀膠原的降解。另外,肝組織中TIMP的顯著表達抑制了MMP1/MMP13對纖維絲狀膠原的降解。這些路徑在肝纖維化的進程中起著很重要的作用。同樣,在肝纖維化恢復過程中也有膠原酶的參與,Okazaki等的研究顯示在肝纖維化恢復的早期,肝細胞和HSC就有MMP213的表達,這些酶的激活與膠原酶的特異性抑制物產生平衡。因此MMP及其抑制物TIMP成了肝纖維化基因治療的重要的作用點,主要的治療策略有:抑制TIMP的作用,提高肝組織中MMP3和MMP13的活性,降解纖維絲狀膠原,恢復肝組織的正常結構;抑制MMP22/MT12MMP的生成,防止肝正常纖維結構的降解和重構。

總結

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