計算機(jī)輔助藥物設(shè)計的發(fā)展

• 1. 藥物研究模式的轉(zhuǎn)變
• 2. 藥物設(shè)計思想起源
• 3. 計算機(jī)輔助藥物設(shè)計簡介
• 4. 計算機(jī)輔助藥物設(shè)計的發(fā)展過程
• 5. 總結(jié)
• 參考資料

1. 藥物研究模式的轉(zhuǎn)變

回顧藥物研究的歷史，20世紀(jì)60年代，藥物發(fā)現(xiàn)的最主要途徑是藥物篩選。研究人員通過在動物疾病模型上做實驗，篩選出先導(dǎo)化合物，進(jìn)行作用靶點研究、構(gòu)效關(guān)系分析、結(jié)構(gòu)優(yōu)化與修飾， 進(jìn)而發(fā)現(xiàn)新的化學(xué)實體，并開發(fā)出新藥。

20世紀(jì)90年代中期至今，隨著計算機(jī)技術(shù)及分子生物學(xué)、藥物化學(xué)和計算化學(xué)等學(xué)科的發(fā)展，藥物發(fā)現(xiàn)進(jìn)入了理性設(shè)計階段。藥物化學(xué)家依據(jù)結(jié)構(gòu)生 物學(xué)、酶學(xué)、分子生物學(xué)及遺傳學(xué)等生命科學(xué)的研究成果 , 針對這些基礎(chǔ)研究中所揭示的與疾病過程相關(guān)的潛在藥物作用靶標(biāo)（酶、受體、離子通道及核酸等），參考藥物作用靶點、內(nèi)源性配體以及天然底物的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征，借助計算機(jī)和一些新理論、新方法進(jìn)行藥物分子設(shè)計 , 以發(fā)現(xiàn)選擇性作用于靶點的新藥。這些藥物往往具有活性強(qiáng)、作用專一 、副作用低的特點。合理藥物設(shè)計（Rational Drug Design）是目前新藥研究的主要方向。

2. 藥物設(shè)計思想起源

藥物設(shè)計的思想起源于19世紀(jì)末，在過去的一百多年，經(jīng)歷了四個里程碑式的發(fā)展階段：
(1）德國化學(xué)家Emil Fischer。他在1894年提出鎖鑰模型（Lock-and-Key Model），即酶 （鎖）對底物（鑰匙）的專一性源自其幾何形狀的互補(bǔ)性。這種“鎖鑰”模型是現(xiàn)代“分子對接”和“基于結(jié)構(gòu)藥物設(shè)計”思想的起源。

圖1. 鎖鑰模型示意圖
(2）德國細(xì)菌學(xué)家和免疫學(xué)家Paul Ehrlich 。 他 在 1908年研究細(xì)胞染色時，提出了受體（Receptor）的概念。Paul認(rèn)為“魔彈”能專一性作用于引起疾病的細(xì)菌，并摧毀之，但對患者其它器官無害。這個思想是“化學(xué)療法”的起源，現(xiàn)代“靶向藥物”的概念也是由此發(fā)展而來 的。
(3) 美國化學(xué)家Corwin Hansch。1964年，他在A. C. Brown和 T. R. Fraser 提出的“物質(zhì)的生理作用是其化學(xué)組成和成分的函數(shù)”的設(shè)想之上提出了基于配體的藥物設(shè)計思想——定量構(gòu)效關(guān)系（Quantitative Structure-Activity Relationship，QSAR），并進(jìn)一步闡述了這一方法，使 得“基于配體的藥物設(shè)計”成為現(xiàn)實。
(4)美國藥物化學(xué)家Irwin Kuntz。他針對小分子與大分子發(fā)生相互作用的方式率先提出了分子對接（Molecular Docking）的概念，并在1982年開發(fā)了第一個分子對接軟件DOCK, 使得“基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計”成為現(xiàn)實。

3. 計算機(jī)輔助藥物設(shè)計簡介

計算機(jī)輔助藥物設(shè)計（Computer-Aided Drug Design，CADD）是近年來發(fā)展起來的研究與開發(fā)新藥的一種嶄新技術(shù)，它大大加快了新藥設(shè)計的速度，節(jié)省了創(chuàng)制新藥工作的人力和物力， 使藥物學(xué)家能夠以理論為指導(dǎo)，有目的地開發(fā)新藥。

CADD是一個相當(dāng)大的論題，涉及到結(jié)構(gòu)化學(xué)、藥物化學(xué)、分子藥理學(xué)、生物化學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、分子生物學(xué)、化學(xué)生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、 生理學(xué)、病理學(xué)、生物物理學(xué)、組合化學(xué)、量子化學(xué)、分子力學(xué)、分子動力學(xué)、分子圖形學(xué)、計算化學(xué)、化學(xué)信息學(xué)、生物信息學(xué)、X射線晶體學(xué)、核磁共振技術(shù)、計算機(jī)圖形技術(shù)、數(shù)據(jù)庫技術(shù)和人工智能技術(shù)等基礎(chǔ)學(xué)科和應(yīng)用學(xué)科與技術(shù)。融合這些學(xué)科知識與技術(shù)，CADD在藥物作用和藥理活性預(yù)測、藥效基團(tuán)研究、藥物構(gòu)效分析、全新藥物設(shè)計、高通量虛擬篩選及合成數(shù)據(jù)庫設(shè)計等方面展示了強(qiáng)大的威力，大大地提高了藥物設(shè)計水平，并趨向于定向化和合理化，開辟了廣闊的前景。

目前，CADD技術(shù)幾乎覆蓋了從靶標(biāo)識別與確證、先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化到臨床前藥物研究與開發(fā)的全過程。

圖3. CADD 的部分應(yīng)用場景

4. 計算機(jī)輔助藥物設(shè)計的發(fā)展過程

計算機(jī)輔助藥物設(shè)計的發(fā)展階段起始于20世紀(jì)60年代Hansch提出的定量構(gòu)效分析方法（QSAR）。

早期，藥物化學(xué)家對疾病靶標(biāo)結(jié)構(gòu)的知識了解有限，因此發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的過程通常是依賴偶然發(fā)現(xiàn)和隨機(jī)篩選。藥物設(shè)計的思想在這個階段主要用于對先導(dǎo)化合物進(jìn)行定向結(jié)構(gòu) 修飾，然后進(jìn)行QSAR分析，以便發(fā)現(xiàn)活性更好的衍生物。在這個階段，藥物化學(xué)家的經(jīng)驗對結(jié)構(gòu)優(yōu)化非常重要，因此被稱為經(jīng)驗藥物設(shè)計階段。

20世紀(jì)90年代初期，隨著計算機(jī)技術(shù)的發(fā)展和分子圖形學(xué)的出現(xiàn)，加上結(jié)構(gòu)生物學(xué)的興起，藥物設(shè)計雖然還是廣泛應(yīng)用于對先導(dǎo)化合物的優(yōu)化階段，但是已經(jīng)發(fā)展到基于生物大分子三維結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計方式。藥物化學(xué)家采用“鎖鑰模型”，把藥物的化學(xué)和生物學(xué)特性有機(jī)結(jié)合起來，合理設(shè)計藥物，因此這個階段被稱為合理藥物設(shè)計階段。

20世紀(jì)90年代中期，組合化學(xué)和高通量篩選的發(fā)展使得藥物設(shè)計從先導(dǎo)化合物的優(yōu)化階段進(jìn)入到先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)階段。與此同時，計算機(jī)虛擬組合化學(xué)庫設(shè)計以及基于分子對接（Molecular Docking）和藥效團(tuán)（Pharmacophore）的數(shù)據(jù)庫虛擬篩選（Virtual Screening）技術(shù)使得大量數(shù)據(jù)可以在計算機(jī)上進(jìn)行預(yù)篩選，減少了實驗合成和篩選的化合物數(shù)量，顯著提高了藥物研發(fā) 的成功率。在這個階段，“類藥性”（Drug-Likeness）概念、“五倍率”（Rule-of-Five）經(jīng)驗規(guī)則、ADMET（藥物的吸收、分布、代謝、排出和毒性）性質(zhì)也逐漸被發(fā)展出來并被廣泛應(yīng)用到藥物分子設(shè)計的過程當(dāng)中。

20世紀(jì)90年代中期開始至21世紀(jì)初，基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、生物信息學(xué)的發(fā)展為藥物化學(xué)家提供了大量潛在的疾病靶標(biāo)，藥物設(shè)計進(jìn)入到生物學(xué)驅(qū)動的后基因組時代。藥物化學(xué)家需要充分研究靶標(biāo)的生物學(xué)功能，并尋找與之匹配的小分子化合物，以便迅速有效地發(fā)現(xiàn)新型靶標(biāo)和新型先導(dǎo)化合物。2010年以來，系統(tǒng)生物學(xué)的快速發(fā)展，啟發(fā)了網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、系統(tǒng)藥理學(xué)等新概念的誕 生，為復(fù)雜疾病的精準(zhǔn)治療帶來了希望。
圖4. 計算機(jī)輔助藥物設(shè)計的流程

5. 總結(jié)

從藥物研究模式和設(shè)計思想的發(fā)展以及計算機(jī)輔助藥物設(shè)計（CADD）的發(fā)展歷程可以看出，從事藥物設(shè)計研究需要具備豐富的藥物化學(xué)相關(guān)知識和熟練的藥物設(shè)計軟件使用經(jīng)驗。

參考資料

[1] Hubbard R E. Can drugs be designed. Curr Opin Biotech., 1997. 5:1139.
[2] Bajorath J. Computer-aided drug discovery [version 1]. F1000Research 2015, 4:630
[3] Gane P J, Dean P M. Recent advances in structure-based rational drug design. Curr. Opin. Struct. Biol., 2000, 10:401-404.
[4] Lipinski C A, Lombardo F, Dominy B W, et al. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings. Adv. Drug Del. Rev., 1997, 23: 3-25.
[5] https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2021.113705

總結(jié)

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